一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢呋辛别名是头孢呋肟，原研商品名：西力欣，钦纳特锭。本品为第二代注射用 头孢菌素。对阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶稳定，抗阴性杆菌的作用比第一代强。
[0003] 对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰 阴性杆菌产生的内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐 药，其他阳性球菌（包括厌氧球菌）对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑 林为差，l_2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌 有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；D引哚阳性变形杆菌、枸橼酸 菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆 弱拟杆菌对本品耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)结合，使转 肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和 生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。静脉注射本品Ig后的血药峰浓度（Cmax) 为144mg/L ;肌内注射0. 75g后的血药峰浓度（Cmax)为27mg/L，于给药后45分钟达到；静 脉注射和肌内注射相同剂量后的曲线下面积（AUC)相似。本品在各种体液、组织液中分布 良好，能进入炎性脑脊液，细菌性脑膜炎患者每8小时静脉滴注3g或65~75mg/kg，脑脊 液中浓度可达〇. 1~22. 8mg/L。每8小时肌内注射0. 75g后痰液中的药物浓度为0. 1~ 7. 8mg/L ;注射后2. 5小时胆汁中药物浓度为L 5~15mg/L。
[0004] 中国专利200910118718. X中将头孢呋辛酸用适量的丙酮和水溶解，经过活性炭 吸附脱色后与乳酸钠等弱碱液反应后，滴加丙酮结晶。专利200910162867. 6直接用碳酸氢 钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶 析结晶得到头孢呋辛钠。
[0005] 然而制备的头孢呋辛钠仍表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定， 表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是原料头孢呋辛酸中 的无法通过结晶去除的部分杂质影响。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质 引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重 要。如何提高小儿用头孢呋辛钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经 济效益。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种新型的头孢呋辛钠制备方法，该头孢呋辛钠具有纯度高， 稳定性好等优点。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0008] -种小儿用头孢呋辛钠化合物实体，该头孢呋辛钠化合物实体的结构如式（I ) 所示，
[0009]
[0010] (I)。
[0011] 头孢呋辛钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0012] (1)将头孢呋辛粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0013] (2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡， 控温冷冻后取出；
[0014] (3)去除有机相，固体融化后，5°C下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干 燥，得到头孢呋辛酸成品；
[0015] (4)在结晶器中加入丙酮、水和头孢呋辛酸，搅拌至溶解，搅拌中滴加醋酸钠乙醇 溶液；继续搅拌，养晶，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。
[0016] 优选地，步骤（1)中，头孢呋辛溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0017] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0018] 优选地，步骤（2)中，所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。
[0019] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0020] 优选地，步骤（2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0021] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢呋辛钠化合物实体的制剂，为粉针剂。
[0022] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢呋辛钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；本发明提供的小儿用头孢呋辛化合物制备的注 射用粉针剂具有澄清度好（无小白点现象），稳定性好，杂质低等优点。
【具体实施方式】
[0023] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0024] 实施例1
[0025] (1)称取头孢呋辛粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活性 炭，搅拌脱色，过滤；
[0026] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙酸乙醋，转移至1000 ml耐压容器中，确保充 满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0027] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加5000ml丙酮，慢 速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢呋辛酸成品。
[0028] (4)结晶器中加入400ml丙酮、60ml水和80g头孢呋辛酸，控温25°C搅拌至溶解， 搅拌中30分钟内滴加0. 2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100mL ;继续搅拌30min，养晶，抽滤，用 丙酮洗涤，40°C真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。
[0029] 实施例2
[0030] (1)称取头孢呋辛粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活性 炭，搅拌脱色，过滤；
[0031] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且 气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0032] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加5000ml丙酮，慢 速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢呋辛酸成品。
[0033] (4)结晶器中加入400ml丙酮、60ml水和80g头孢呋辛酸，控温25°C搅拌至溶解， 搅拌中30分钟内滴加0. 2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100mL ;继续搅拌30min，养晶，抽滤，用 丙酮洗涤，40°C真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。
[0034] 实施例3
[0035] (1)称取头孢呋辛粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活性 炭，搅拌脱色，过滤；
[0036] (2)搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯和5ml氯仿混合溶剂，转移至1000 ml 耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0037] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加5000ml丙酮，慢 速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢呋辛酸成品。
[0038] (4)结晶器中加入400ml丙酮、60ml水和80g头孢呋辛酸，控温25°C搅拌至溶解， 搅拌中30分钟内滴加0. 2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100mL ;继续搅拌30min，养晶，抽滤，用 丙酮洗涤，40°C真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。
[0039] 实施例4(对比例）
[0040] 按照传统工艺，称取头孢呋辛钠粗品20g溶于水100ml，升温至25°C加入Ig活性 炭，搅拌30分钟脱色，过滤，用100mL丙酮洗涤，合并滤液；5°C下约1小时滴加 1000 ml丙酮， 保持5°C慢速搅拌30min，继续养晶30°C，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空干燥，无菌分装，得到 头孢呋辛钠成品。
[0041] 实施例5
[0042] 将上述实施例制备得到的头孢呋辛钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气 保护下将原药按照1.0 g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于 40%，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
[0043] 将上述实施例与传统工艺生产的头孢曲松钠粉针剂模拟上市包装，在温度40°C， 相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有 关物质等项目，并与〇天结果比较。
[0044] 试验结果见下表所示：
[0045]
[0047] 从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢呋辛钠粉针剂经加速试 验6个月考察，各项指标均优于传统技术。
[0048] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，该头孢呋辛钠化合物实体的结构 如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述头孢呋辛钠 化合物通过以下步骤制备得到： (1) 将头孢呋辛粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤； (2) 搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温 冷冻后取出； (3) 去除有机相，固体融化后，5°C下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥， 得到头孢呋辛酸成品； (4) 在结晶器中加入丙酮、水和所述头孢呋辛酸，搅拌至溶解，搅拌中滴加醋酸钠乙醇 溶液；继续搅拌，养晶，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。3. 如权利要求2所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 头孢呋辛溶液浓度不超过〇. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙 酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温 度大于萃取剂的熔点。7. 如权利要求2所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头孢呋辛钠化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为注射用粉针剂。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢呋辛粗品溶于水，活性炭搅拌脱色，过滤；(2)滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后控温冷冻后取出；(3)液固分离，固体融化后，滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤洗涤，真空干燥；(4)结晶器中加入丙酮、水和得到的头孢呋辛酸，搅拌至溶解，滴加钠液；继续搅拌，养晶，抽滤洗涤，真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。本发明提供的小儿用头孢呋辛化合物制备的注射用粉针剂具有澄清度好(无小白点现象)，稳定性好，杂质低等优点。
【IPC分类】A61K31/546, A61K9/14, C07D501/34, A61P31/04, C07D501/12
【公开号】CN104910187
【申请号】CN201510280356
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月28日