专利名称：：一种头孢呋辛钠混悬粉针剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及头孢呋辛钠的一种新剂型，具体涉及头孢呋辛钠混悬粉针剂及其制法。
背景技术：
：头孢呋辛钠，其化学名称为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为Q。HwN4Na08S，分子量为446.37，结构式为头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的P内酰胺酶相当稳定。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，12mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌，对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。适用于敏感菌所致的以下病症1.呼吸道感染急、慢性支气管炎，感染性支气管扩张症，细菌性肺炎，肺脓肿和术后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科感染鼻窦炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿道感染急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎及无症状的菌尿症。4.皮肤和软组织感染蜂窝织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5.骨和关节感染骨髓炎及脓毒性关节炎。6.产科和妇科感染盆腔炎。7.淋病尤其适用于不宜用青霉素治疗者。8.其他感染包括败血症及脑膜炎；腹部骨盆及矫形外科手术；心脏、肺部、食管及血管手术；全关节置换手术中预防感染。注射用头孢呋辛钠粉针制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。例如，专利文献CN1582942A公开了一种头孢呋辛钠复方制剂，是由头孢呋辛或其生理上可接受的盐和一种P_内酰胺酶抑制剂的抗菌复方药物制剂组成，无菌分装制得。专利文献CN1315477C公开了一种头孢呋辛钠与他唑巴坦钠组合物，由头孢呋辛钠和他唑巴坦钠组成，无菌分装制得。本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，通过用特定的表面活性剂，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，解决了头孢呋辛钠稳定性差的问题，由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种稳定的头孢呋辛钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的头孢呋辛钠混悬粉针剂，很好的解决了其稳定性差的问题，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下—种头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成头孢呋辛钠1份，表面活性剂2-10份，冻干支持剂3-18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6:i4:i的组合。作为优选，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为5:1的组合。优选地，本发明上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由以下重量份的组分制成头孢呋辛钠1份，表面活性剂3-6份，冻干支持剂5-8份。其中，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。优选所述的冻干支持剂选自甘露醇和氯化钠重量比为4:l的组合，乳糖和蔗糖重量比为2:i的组合，海藻糖和甘氨酸重量比为2:3的组合，更优选所述的冻干支持剂为甘露醇和氯化钠重量比为4:i的组合。优选地，本发明上述所述的混悬粉针剂，其特征在于通过包括如下的方法制成的(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠75g，胆固醇187.5g，吐温-8037.5g，甘露醇300g，氯化钠75g。作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠100g，胆固醇500g，吐温_80100g，乳糖533g，蔗糖267g。作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠150g，胆固醇562.5g，吐温-80112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。作为本发明另一发明目的，还提供上述所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；4(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的3-5倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。本发明提供的头孢呋辛钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)提高了头孢呋辛钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。輔你l1频口機内涯謝誦先格处方(IOO瓶)头孢呋辛钠75g胆固醇187.5g吐温-8037.5g甘露醇300g氯化钠75g制备工艺(1)将187.5g胆固醇、37.5g吐温-80加入2200ml注射用水中，再加入75g头孢呋辛钠混合均匀，7(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入300g甘露醇和75g氯化钠，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠冻干混悬粉针剂。对比例1头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备处方(IOO瓶)头孢呋辛钠75gPVPK30187.5g十二烷基硫酸钠37.5g甘露醇300g葡萄糖75g制备工艺同实施例l，选取和实施例1相同重量份数的非本发明优选组分组成，制得头孢呋辛钠混悬粉针剂。实施例2频口機内涯謝誦先格处方(IOO瓶)头孢呋辛钠100g胆吐乳蔗制备工艺(1)将500g胆固醇和100g吐温-80加入7500ml注射用水中，再加入lOOg头孢呋辛钠混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入533g乳糖和267g蔗糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。对比例2频口機内涯謝誦先格处方(IOO瓶)头孢呋辛钠100g胆固醇250g吐温-80800g乳糖650g蔗糖1200g制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得头孢呋辛钠混悬粉针剂。实施例3头孢,呋辛钠'混悬粉针剂的制备处方(IOO瓶)头孢呋辛钠150g胆固醇562.5g吐温-80112.5g海藻糖390g甘氨酸585g制备工艺(1)将562.5g胆固醇和112.5g吐温-80加入6000ml注射用水中，再加入150g头孢呋辛钠混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。对比例3头孢,呋辛钠'混悬粉针剂的制备(制备工2不同)处方(IOO瓶)头孢呋辛钠150g胆固醇562.5g吐温-80112.5g海藻糖390goooo36o8固温糖糖6甘氨酸585g制备工艺(1)将562.5g胆固醇、112.5g吐温-80、150g头孢呋辛钠加入6000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min;(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速13000r/min，得乳化液；(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。试验例1粒径的分布将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。试验例2粒径的大小将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1_3样品在200-250nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1:表1粒径测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>i擺列3稳、斜牛魏将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用头孢呋辛钠(杭州国光药业有限公司生产，批号20071226)在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2;在高温4(TC、相对湿度75X±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3;在高温251\相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表4。表2影响因素结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量(％)实施例1白色块状物6.0符合规定1.5599.9对比例1白色块状物5.9符合规定1.6099.6实施例2白色块状物5.8符合规定1.58100.1o天对比例2白色块状物5.9符合规定1.57100.2实施例3白色块状物6.0符合规定1.6199.7对比例3白色块状物5.7符合规定1.6099.5上市制剂白色粉末6.1符合规定2.3399.2实施例1白色块状物6.0符合规定1.5599.9对比例1白色块状物5.6符合规定1.7299.0io天实施例2白色块状物5.8符合规定1.59跳0咼温对比例2白色块状物5.5符合规定1.7099.660°C实施例3白色块状物5.9符合规定1.6299.7对比例3白色块状物5.4符合规定1.7598.7上市制剂白色粉末5.7符合规定2.5598.0实施例1白色块状物5.9符合规定1.5699.8对比例1白色块状物5.5符合规定1.7498.710天实施例2白色块状物5.7符合规定1.58100.0光照对比例2白色块状物5.7符合规定1.7299.44500Lx实施例3白色块状物6.0符合规定1.6299.6对比例3白色块状物5.3符合规定1.7398.5上市制剂白色粉末5.6符合规定2.5898.1表3加速试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量(％)实施例1白色块状物6.0对比例1白色块状物5.7实施例2白色块状物5.8对比例2白色块状物5.6实施例3白色块状物6.01.5599.91.6699.41.58跳01.6299.81.6199.6定定定定定规规规规规合厶nAn<|n合符符符符符8对比例3白色块状物5.5符合规定1.6599.1上市制剂白色粉末5.8符合规定2.4098.8实施例1白色块状物5.9符合规定1.5699.8对比例1白色块状物5.4符合规定1.7399.0实施例2白色块状物5.7符合规定1.59跳02月对比例2白色块状物5.2符合规定1.6899.3实施例3白色块状物6.0符合规定1.6199.6对比例3白色块状物5.3符合规定1.7198.5上市制剂白色粉末5.5符合规定2.4698.2实施例1白色块状物6.0符合规定1.5699.8对比例1白色块状物5.0不符合规定1.7898.2实施例2白色块状物5.7符合规定1.5999.93月对比例2白色块状物4.8不符合规定1.7398..9实施例3S色块状物5,9符合规定1.6299.5对比例3白色块状物4.9不符合规定1.7798.0上市制剂白色粉末5.1不符合规定2.5397.7实施例1白色块状物5.9符合规定1.5799.7对比例1白色块状物4.5不符合规定1.9197.6实施例2白色块状物5.8符合规定1.6099.86月对比例2白色块状物4.4不符合规定1.9098.2实施例3白色块状物5.9符合规定1.6399.4对比例3白色块状物4.5不符合规定1.9697.2上市制剂白色粉末4.7不符合规定2.7996.9表4长期试验结果9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的头孢呋辛钠粉针剂澄明度不符合规定，PH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。权利要求一种头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成头孢呋辛钠1份，表面活性剂2-10份，冻干支持剂3-18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6∶1～4∶1的组合。2.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为5:1的组合。3.根据权利要求l-2所述的混悬粉针剂，其特征在于由以下重量份的组分制成头孢呋辛钠1份，表面活性剂3-6份，冻干支持剂5-8份。4.根据权利要求1-3所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。5.根据权利要求l-4所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇和氯化钠重量比为4:l的组合，乳糖和蔗糖重量比为2:l的组合，海藻糖和甘氨酸重量比为2:3的组合，优选所述的冻干支持剂为甘露醇和氯化钠重量比为4:i的组合。6.根据权利要求l-5所述的混悬粉针剂，其特征在于通过包括如下的方法制成的(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。7.根据权利要求l-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成IOO瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠75g，胆固醇187.5g，吐温-8037.5g，甘露醇300g，氯化钠75g。8.根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠100g，胆固醇500g，吐温-SOlOOg，乳糖533g，蔗糖267g。9.根据权利要求l-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成IOO瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂头孢呋辛钠150g，胆固醇562.5g，吐温-80112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。10.—种权利要求1-9所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。全文摘要本发明提供一种头孢呋辛钠混悬粉针剂。所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成头孢呋辛钠1份，表面活性剂2-10份，冻干支持剂3-18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6∶1～4∶1的组合。本发明意外地获得，通过用特定的表面活性剂，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，解决了头孢呋辛钠稳定性差的问题。文档编号A61K31/546GK101721379SQ20091023040公开日2010年6月9日申请日期2009年11月19日优先权日2009年11月19日发明者杨明贵申请人:海南美兰史克制药有限公司