专利名称：一种新路线的头孢呋辛钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种新路线的头 孢呋辛钠化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
头孢呋辛钠，其化学名称为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰 氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 钠，分子式为C16H15N4Na08S，分子量为446.36，结构式为
为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢 菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的e内酰胺酶相当 稳定。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。
头孢呋辛钠的合成方法，通常以头孢噻吩钠或7-ACA(7-氨基头孢烷 酸)为起始原料，通过多步反应进行合成，得到头孢呋辛钠。
其中以头孢噻吩钠为起始原料的路线，头孢噻吩钠消耗较高，反应步 骤多，成本高，几乎没有厂家采用这条路线。
以7-ACA为起始原料成为目前广泛应用的方法，目前，有两类合成方法，第一类先用〔顺式〕-2- 〔2-呋喃基〕-2-〔甲氧亚氨基〕乙酰氯与 7-ACA的7位氨基反应，再用深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯 酶选择性水解7-ACA的3位酯基，制得3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，简称 DCCF，再改造DCCF的3位羟基改造为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸， 目前深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵且国内没有工 业化供应商，限制了第一类的应用。第二类方法将7-ACA通过深红色酵 母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解7-ACA的3位酯基制得关 键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸，然后经两条途径得到头孢呋辛 酸。第二类方法的共同缺点是7-ACA通过深红色酵母菌发酵产生的头孢 菌素乙酰酯酶选择性水解制得7-DACA，头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵， 反应时间长，7-ACA、 7-DACA在水溶液中其分子结构中四元环内酰胺 键容易水解导致四元环开环在25'C下更容易水解，酶法水解底物浓度低 导致后处理很困难，产物7-DACA结晶细导致过滤和干燥困难难以工业 化生产，还有一个缺点就是生成一种与7-DACA性质非常接近的内酯， 很难分开，导致成品纯度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，解决了上 述现有技术存在的问题，大大简化了反应，更适合于大规模工业化生产， 成本低，质量更高。
本发明所述的头孢呋辛钠化合物的合成方法，两个中间体7-氨基头 孢垸酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐在国内外研究的已经比较多，为了 改善头孢呋辛的合成，我们改进了对接工艺，即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂获得了很好的效果。我们惊喜地发现，化合物纯度和收率 都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容
易分离提纯，并且(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和7-ACA先对接减少了
副反应。
具体而言，本发明提供的技术方案如下 一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，其包括如下步骤
(1) 将7-氨基头孢垸酸溶于溶剂中，低温下加入氢氧化钠溶液，调节 pH为11-13，搅拌反应，再加入盐酸调节pH值为10-11，得溶液(l);
(2) 将三光气、(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷溶于甲苯
中，搅拌反应，得溶液(2);
(3) 将溶液(2)和溶液(1)混合反应，分别用氢氧化钠溶液和稀硫酸调节 pH值为l-2，得有机层，干燥，减压浓縮，得产品(A);
(4) 将产品(A)溶于有机溶剂中，加入氯磺酸异氰酸酯反应，再加入异 辛酸钠，搅拌反应，得头孢呋辛钠。
上述所述的合成方法，步骤(1)中控制反应温度为-1(TC至-2(TC，优选 为-13'C至-15。C;步骤(2H4)中控制反应温度为(TC至10°C，优选为2°C 至8。C。
上述所述的合成方法，步骤(l)中溶剂为甲醇和水的混合溶液，体积比 为l: 1。
上述所述的合成方法，步骤(3)中有机层采用固体干燥剂干燥，固体干 燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧 化铝，优选为无水硫酸钠。上述所述的合成方法，步骤(4)中有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲垸、 异丙醇、甲醇，优选为乙腈。
上述所述的合成方法，步骤(l)中先用氢氧化钠溶液调节pH为11-13， 再加入盐酸调节pH值为10-11;步骤(3)中先用氢氧化钠溶液调节pH为 9-10，再加入稀硫酸调节pH值为1-2。
作为本发明一个具体的优选方案，本发明提供的头孢呋辛钠化合物的
合成方法，包括如下步骤
(1) 将7-氨基头孢烷酸溶于甲醇和水体积比1: 1的溶剂中，搅拌降温，
冷却到-l(TC至-2(TC，优选为-13"C至-15X:，滴加5-15%的氢氧化钠的水 溶液，控制反应温度在-13t:至-15t:，调节pH为11.5-12.5，反应l-2小 时，然后用2mol/L的盐酸溶液调节p1^9.5，得溶液(l);
(2) 将三光气溶于甲苯，控制反应温度在2。C至8°C，滴加到(Z)-甲氧 亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷的甲苯溶液中，搅拌反应2-4小时， 得溶液C2:i;
(3) 将溶液(2)滴加到溶液(1)中混合反应，反应中用5-15%的氢氧化钠 溶液调节pH=9.5，控制反应温度在2'C至8°C，滴加完后，反应20-30min， 然后用稀硫酸调节pH4，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓縮， 得固体产品(A);
(4) 将固体产品(A)溶于乙腈中，控制反应温度在2。C至8。C，缓慢滴加 入氯磺酸异氰酸酯，搅拌反应l-2小时，然后滴加10-15%异辛酸钠的丙 酮溶液调节pH-6.7，搅拌，析出固体，过滤，得头孢呋辛钠。
所述的合成方法，7-氨基头孢垸酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐的摩尔比为1: 1。合成路线为<formula>formula see original document page 8</formula>溶液(I)
0
溶液(II)
<formula>formula see original document page 8</formula>
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
1、 去乙酰基-7-氨基头孢烷酸
将272克7-氨基头孢垸酸溶于1L甲醇和1L水的混合溶液中，搅拌降温，冷却至lj-15"C，滴加15%的氢氧化钠的水溶液，控制反应温度在-13。C至-15'C，调节pH为12.5，反应2小时，然后用2mol/L的盐酸溶液调节pH-9.5，得溶液(l)。
2、 7-[2-(2-呋喃基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]-3-羟甲基-头孢-3-烯-4-
羧将600克三光气溶于1L甲苯中，在5"C滴加到186克的(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和556克三苯基氧磷的2L的甲苯中，保温5。C反应3小时，得溶液(2);将溶液(2)滴加到溶液(1)中混合反应，反应中用15%的氢氧化钠溶液调节pH-9.5，控制反应温度在5X:，滴加完后，反应30min，然后用稀硫酸调节pH-l，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产品(A)354克，收率93%。3、目标产物头孢呋辛钠的合成
将上述固体产品(A)溶于乙腈中，搅拌降温到5t:，控制在此温度下缓慢滴加124ml的氯磺酸异氰酸酯，保温反应1.5小时，然后滴加15%异辛酸钠的丙酮溶液调节pH:6.7，搅拌，析出固体，过滤，得头孢呋辛钠373克，收率90%。
实施例2:
1、 去乙酰基-7-氨基头孢烷酸
将136克7-氨基头孢烷酸溶于0.5L甲醇和0.5L水的混合溶液中，搅拌降温，冷却到-13'C，滴加5%的氢氧化钠的水溶液，控制反应温度在-13'C至-15。C，调节pH为11.5，反应1小时，然后用2mol/L的盐酸溶液调节pH-9.5，得溶液(l)。
2、 ？-[2-(2-呋喃基)-2-(ZH甲氧亚胺基)乙酰氨基]-3-羟甲基-头孢-3-烯-4-
羧酸
将300克三光气溶于0.5L甲苯中，在8。C滴加到93克的(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和278克三苯基氧磷的1L的甲苯中，保温8。C反应2小时，得溶液(2);将溶液(2)滴加到溶液(1)中混合反应，反应中用5%的氢氧化钠溶液调节pHMO，控制反应温度在8°C，滴加完后，反应30min，然后用稀硫酸调节pH-1.5，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓縮，得产品(A)179.8克，收率94.5%。3 、目标产物头孢呋辛钠的合成
将上述固体产品(A)溶于乙腈中，搅拌降温到6。C，控制在此温度下缓慢滴加64ml的氯磺酸异氰酸酯，保温反应2小时，然后滴加10%异辛酸钠的丙酮溶液调节pH-6.7，搅拌，析出固体，过滤，得头孢呋辛钠189.6克，收率91.5%。
权利要求
1、一种新路线的头孢呋辛钠化合物，其包括如下步骤(1)将7-氨基头孢烷酸溶于溶剂中，低温下加入氢氧化钠溶液调节pH值，搅拌反应，再加入盐酸调节pH值，得溶液(1)；(2)将三光气、(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷溶于甲苯中，搅拌反应，得溶液(2)；(3)将溶液(2)和溶液(1)混合反应，分别用氢氧化钠溶液和稀硫酸调节pH值，得有机层，干燥，减压浓缩，得产品(A)；(4)将产品(A)溶于有机溶剂中，加入氯磺酸异氰酸酯反应，再加入异辛酸钠，搅拌反应，得头孢呋辛钠。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(l)中控制反应 温度为-10。C至-2(TC;步骤(2)-(4)中控制反应温度为0。C至10°C。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(l)中控制反应 温度为-13t:至-15。C;步骤(2)-(4)中控制反应温度为2"至8°C。
4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(l)中溶剂为甲 醇和水的混合溶液，其体积比为l: 1。
5、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中有机层采 用固体干燥剂干燥，固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水 硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝。
6、 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中有机层采 用固体干燥剂干燥，固体干燥剂选自无水硫酸钠。
7、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中有机溶剂 选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇或甲醇。
8、 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中有机溶剂选自乙腈。
9、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(l)中先用氢氧 化钠溶液调节pH为11-13，再加入盐酸调节pH值为10-11;步骤(3) 中先用氢氧化钠溶液调节pH为9-10，再加入稀硫酸调节pH值为l-2。
10、 一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，其进一步包括如下步骤(1) 将7-氨基头孢垸酸溶于甲醇和水体积比1: 1的溶剂中，搅拌降温， 冷却至ij-l(TC至-2(TC，滴加5-15%的氢氧化钠的水溶液，控制反应温 度在-13"C至-15'C ，调节pH为11.5-12.5，反应1-2小时，然后用2mol/L 的盐酸溶液调节pH-9.5，得溶液(l);(2) 将三光气溶于甲苯，控制反应温度在0。C至10'C，滴加到(Z)-甲氧 亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷的甲苯溶液中，搅拌反应2-4小时， 得溶液(2);(3) 将溶液(2)滴加到溶液(1)中混合反应，反应中用5-15%的氢氧化钠 溶液调节pH=9.5，控制反应温度在2"C至8°C，滴加完后，反应 20-30min，然后用稀硫酸调节pH=l，分层，有机层用无水硫酸钠干 燥，减压浓缩，得固体产品(A);(4) 将固体产品(A)溶于乙腈中，控制反应温度在2'C至8t:，缓慢滴加 入氯磺酸异氰酸酯，搅拌反应1-2小时，然后滴加10-15%异辛酸钠 的丙酮溶液调节pH-6.7，搅拌，析出固体，过滤，得头孢呋辛钠。
全文摘要
本发明涉及一种新路线的头孢呋辛钠化合物，即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂，使用7-氨基头孢烷酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐反应，依次加入氯磺酸异氰酸酯和异辛酸钠反应得到目标产物。通过本发明的方法制备的头孢呋辛钠化合物纯度和收率都有很大提高，且具有使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容易分离提纯的优点。
文档编号C07D501/00GK101671349SQ20091001776
公开日2010年3月17日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者民 邱 申请人:海南美大制药有限公司