专利名称：头孢菌素化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有强大的抗微生物活性的新颖的头孢菌素化合物及其合成的中间产物。
迄今为止，人们已经知道许多头孢菌素抗生素可作为抗菌剂，例如，在日本专利第二公报(Kokoku)第5916/1987中已揭示了(6R，7R)-7-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-羧基丙-2-基)-氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-(1-吡啶鎓甲基)头孢-3-基-4-羧酸盐(普通名头孢噻甲羧肟Ceftazidime)具有强大的抗微生物活性。
本发明涉及一种下式的新颖的头孢菌素化合物、其药学上可接受的盐以及它的合成的中间产物。
其中R1是氨基或被保护的氨基，R2是有1-3个杂原子的取代的或未取代的杂环基，杂原子选自由氧原子和硫原子所组成的组;R3是羧基或被护的羧基;R4是亲核残基;R5是羧基、被护的羧基或是式为-COO-的基团。
本发明的新颖的头孢菌素化合物及其盐对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的种种微生物显示出强大的抗微生物活性，它作为抗菌剂则是一种有用的药物。例如，所需求化合物(Ⅰ)作为化疗剂使用于恒温动物(包括人)以及作为动物饲料中的营养补充物时它可用来治疗由上述革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所引起的感染疾病。
较优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中亲核残基R是乙酰氧基、任选地有取代基的吡啶(鎓)基、任选地有取代基的喹啉(鎓)基、异喹啉(鎓)基、2，3-环戊(并)吡啶(鎓)基、5，6，7，8-四氢喹啉(鎓)基、菲啶(鎓)基、取代的噻唑啉(鎓)基、取代的四唑基硫代基或是式为
的基团(其中R6是低级链烯基、任选地有取代基的低级烷基、任选地有取代基的苯基或是含氮杂环基)。
在上述的化合物中，治疗上更优选的化合物是这些式(Ⅰ)化合物，其中亲核残基R4是乙酰氧基;吡啶(鎓)基;有1-3个取代基的吡啶(鎓)基，该取代基是选自由氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基和苯基所组成的组(例如，3-氨基-2-甲基吡啶(鎓)基、5-氨基-3-甲氧基吡啶(鎓)、3-氨基甲酰基吡啶(鎓)基、4-苯基吡啶(鎓)基;喹啉(鎓)基;被低级烷基、低级烷氧基或卤原子所取代的喹啉(鎓)基(例如，6-氯喹啉(鎓)基、6-氟喹啉(鎓)基、6-溴喹啉(鎓)基、6-甲基喹啉(鎓)基、6-甲氧基喹啉(鎓)基、3-溴喹啉(鎓)基、4-氯喹啉(鎓)基、4-甲基喹啉(鎓)基;异喹啉(鎓)基;2，3-环戊(并)吡啶(鎓)基;5，6，7，8-四氢喹啉(鎓)基;菲啶(鎓)基;低级烷基取代的噻唑啉(鎓)基(例如，4-甲基噻唑啉(鎓)基);低级烷基取代的四唑基硫代基(例如，1-甲基四唑基-5-硫代基);或是式为
的基团[其中R6是低级链烯基(例如丙烯基);低级烷基(例如，甲基);有取代基的低级烷基，该取代基选自由低级烷基硫代基、苯基、羟基取代的苯基、硫代氨基甲酰基和N-低级烷基硫代氨基甲酰基所组成的组(例如，甲基硫代甲基、硫代氨基甲酰基甲基、硫代氨基甲酰基丙基、N-甲基硫代氨基甲酰基甲基、苄基、3，4-二羟基苯乙基;有取代基的苯基，该取代基选自由羟基和氨基所组成的组(例如4-羟苯基、3，4-二羟苯基、3-氨基-4-羟苯基)或是2-(桥)氧基-吡咯烷基。
本发明化合物的另一些实例是这些式(Ⅰ)化合物，其中R1是氨基;R3是羧基;R5是羧基或是式为-COO-的基团。
较优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中R2是呋喃基或噻吩基。
最优选的化合物是这些式(Ⅰ)化合物，其中R4是喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基或式为
的基团(其中R6是硫代氨基甲酰基甲基、3，4-二羟苯基或3，4-二羟基苯乙基)。
在本发明化合物(Ⅰ)中，当R1是被护的氨基时，在肽合成中用作保护氨基的种种保护基团可被用作保护基团。这类保护基团的实例是诸如甲酰基、乙酰基或新戊酰基的低级烷酰基;诸如氯乙酰基、三氟乙酰基的单一、二或三卤代低级烷酰基;诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基的低级烷氧基羰基;诸如苄氧基羰基和对-甲氧基苄氧基羰基的取代或未取代的苄氧基羰基;诸如苄基、对-甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基的取代的或未取代的苯基低级烷基;诸如二苯甲基和三苯甲基的二-或三苯基低级烷基。另一方面，当R3和R5是被护的羧基时，较好地是采用诸如水解、酸处理或还原的除去基团的常规方法方便地除去在羧基上的保护基团。这类保护基团合适的例子是诸如甲基、乙基和叔丁基的低级烷基;诸如苄基、对-甲氧基苄基和对-硝基苄基的取代的或未取代的苯基低级烷基;二苯甲基;诸如三甲基甲硅烷基的三低级烷基甲硅烷基，等等。
除非另作说明式子的组成部分
包括下式的几何异构体
或
或它们的混合物。但是，当本发明的所需求化合物(Ⅰ)用作药物时，式(Ⅰ)化合物中氧基亚氨基是(z)-构型时则显示出更优秀的生物活性。
根据本发明，通过下列方法可以判得所需求化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐。
(A)将下式(Ⅱ)的氧基亚氨基乙酸化合物、它的盐或它的活性衍生物。
(其中R11是氨基或被护的氨基;R31是羧基或被护的羧基;R2的定义与上述定义相同)与下式(Ⅲ)的7-氨基头孢菌素化合物或它的盐进行缩合反应
(其中R51是羧基、被护的羧基或式为-COO-的基团;R4的定义同上)，或者(B)使下式(Ⅳ)的头孢菌素化合物或它的盐
(其中X1是反应基;R2、R11、R31和R51的定义同上)与亲核化合物(Ⅴ)或它的盐进行反应，或者(C)将下式(Ⅵ)的头孢菌素化合物或它的盐
(其中R11、R4和R51的定义同上)与式(Ⅶ)的化合物
(其中Z是反应基;R2和R31的定义同上)或它的盐进行缩合反应，或者(D)当R11是被护的氨基和/或R31(和/或)R51是被护的羧基时，如果需要，从中除去所述的保护基团，以及(E)如果需要，将产物转变成其药学上可接受的盐。
起始亲核化合物(Ⅴ)包括乙酸、吡啶。有取代基的吡啶(例如有1-3个取代基的吡啶，该取代基选自由低级烷基、低级烷氧基、氨基、氨基甲酰基和苯基所组成的组)，喹啉，有取代基的喹啉(例如，有选自由低级烷基、低级烷氧基和卤原子所组成的组的取代基的喹啉，异喹啉，2，3-环戊(并)吡啶，5，6，7，8-四氢喹啉，菲啶，低级烷基取代的噻唑，(取代的四唑基)硫醇或式为
的基团(其中R6的定义同上)，在上述反应中这些亲核化合物(Ⅴ)可采用它的盐的形式(例如无机酸盐，碱金属盐)。
本发明的起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的盐可以采用常规的无机盐类和有机胺盐类。
在化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，当R11是被护的氨基，以及R31和R51是被护的羧基时，这些保护基团可以是如上述的R1、R3和R5的保护基团。
在上述方法(A)中，在脱水剂的存在下于合适的溶剂中使游离的氧基亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)与7-氨基头孢菌素化合物(Ⅲ)进行缩合反应。脱水剂包括诸如二环己基碳化二亚胺、磷酰氯、硫酰氯、草酰氯和由二甲基甲酰胺与磷酰氯、草酰氯、碳酰氯或硫酰氯所制得的Vilsmeier试剂的常规的脱水剂。溶剂的合适例子是二噁烷、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、吡啶、乙醇、水和它们的混合物。该反应较好地在冷却或室温下进行。
另一方面，可在碱物质的存在下或无碱物质存在下使氧基亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)的活性衍生物(例如，酸酐、混合酸酐、活性酯等)与7-氨基头孢菌素化合物(Ⅲ)或它的盐进行缩合反应。该反应可在上述相同的溶剂中进行。碱物质的合适例子是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、N，N-二烷基苯胺、吡啶等。该反应较好地是在冷却下或室温下进行。
在上述方法(B)中，起始化合物(Ⅳ)的合适例子是这些化合物，其中反应基X′是氨基甲酰基、低级烷酰基氧基或卤原子等。较好地是在室温下或加热的条件下在溶剂中进行该反应。反应溶剂的合适例子是水、诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、丙酮、醇类、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃等的亲水有机溶剂或它们的混合物。较好地在pH2-8下，最好在pH5-8下进行该反应。如果需要，为了促进反应，可加入碱金属卤化物、碱金属硫氰酸盐、三卤代甲磺醇三烷基甲硅烷酯、碱金属碳酸氢盐、具有表面活性性质的季铵盐(例如，三一低级烷基苄基铵卤化物)、磷酸缓冲溶液等等。
在上述反应(C)中，起始化合物(Ⅶ)的合适例子是这些化合物，其中反应基Z是羟基、卤原子、烷基磺酰基或芳基磺酰基等。可在脱水剂或碱物质存在下于合适的溶剂中进行该缩合反应。较好地采用偶氮二羧酸二-低级烷基酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二异丙酯)和膦化合物(例如，三苯基膦、二苯基甲基膦)的掺合物作为脱水剂。碱物质可以是方法(A)中所述的任何碱物质。溶剂的合适例子是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷-四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙腈或它们的混合物。较好地在-60℃至室温下进行该反应。
在这样制得的所需求化合物中，当R11是被护的氨基和/或R3(和/或)R51是被护的羧基时，如果需要，可除去它们的保护基团。根据保护基团的种类来选择采用诸如水解、溶剂分解、酸处理和还原或者将这些方法结合在一起的常规除去基团的方法来除去这些保护基团。
本发明所需求化合物(Ⅰ)和它的盐对种种微生物显示出强大的抗微生物活性，种种微生物包括这些属于肠球菌属(例如，粪便肠球菌)葡萄球菌属(例如，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌)克雷白杆菌属(例如，K，肺炎杆菌)、摩根氏菌属(Morganella)[例如，摩根氏杆菌(M.morganiv)]、柠檬酸细菌属(例如，C.freuncii)和假单胞菌属(例如，绿脓假单胞菌7的微生物，该化合物及其盐的进一步特征在于它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有强大的抗微生物活性。
例如，本发明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[1-(喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐对粪便肠球菌CN-478、Morganellamorganii6501、肺炎杆菌5038和CitrobceterfremnaiiGN-346具有抗微生物活性，其活性比上述的头孢噻甲羧肟要强4倍。
本发明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝3-[(1-硫代氨基甲酰基甲基-4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐、7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-硫代氨基甲酰基甲基-4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐以及7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐对金黄色葡萄球菌209PJC-1具有抗微生物活性，其活性比头孢噻甲羧肟要强4倍。
进一步地，本发明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-｛[1-(3，4-二羟苯基)-4-吡啶(鎓)基]硫代甲基｝-3-头孢-4-羧酸钠盐对绿脓假单胞菌35R的抗微生物活性比头孢噻甲羧肟的活性强32倍。
此外，化合物(Ⅰ)及其盐对属于埃希氏杆菌属(例如，大肠杆菌)、肠杆菌属(例如，产气肠杆菌、泄殖腔肠杆菌(E，cloacal))、沙雷菌属(枯质沙雷菌)、变形杆菌属(雷特格变形杆菌)、志贺(杆)菌属和沙门菌属的微生物显示出强大的抗微生物活性。
进一步地说，由于化合物(Ⅰ)及其盐在活器官中的可吸收性高或者其疗效持续长，所以它们对于由各种细菌(包括金黄色葡萄球菌和绿脓假单胞菌)所引起的微生物感染显示出强大的抵御作用。此外，化合物(Ⅰ)及其盐的特征在于它们具有高的稳定性，尤其对于β-乳酸酶产生细菌尤为稳定。另外，化合物(Ⅰ)显示出低毒性，故作为药物它是安全的。
本发明的头孢菌素化合物(Ⅰ)可呈游离形式或呈其药学上可接受盐的形式用于药用。化合物(Ⅰ)药学上可接受盐的合适例子是诸如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铝盐的无毒的金属盐;与诸如三烷基胺(例如，三乙胺)、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺的无毒胺所成的盐;与诸如盐酸、硫酸或氢溴酸的无机酸所成的或酒石酸的有机酸所成的盐;带有诸如甘氨酸、赖氨、冬氨酸或谷氨酸的氨基酸的加成盐等等。
本发明化合物(Ⅰ)的盐可以是一种带有树脂的盐，例如，它包括含有氨基、季铵基或磺酸基的聚苯乙烯树脂或者包括诸如聚丙烯酸树脂之类的含有羧基的树脂。进一步地，它可与诸如铁或铜，或与诸如氯化铵的铵盐一起成复合物。所以，本发明所需求化合物(Ⅰ)及其盐的构成形式包括其内盐、其加成盐、其复合物、其溶剂化物及其水合物。
本发明头孢菌素化合物(Ⅰ)及其盐可口服给药或非肠胃道给药(例如，静脉注射、肌肉注射、皮下注射)。本发明的头孢菌素化合物(Ⅰ)可以诸如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂及注射剂的常规药物制剂形式而被合适地使用。
本发明头孢菌素化合物(Ⅰ)或其盐的剂量视给药方法、病人的年龄、体重或病情以及被治疗的疾病而定。通常，所述化合物(Ⅰ)或其盐较好的每日剂量是约2-200mg/kg，特殊的每日剂量是5-40mg/kg。
在上述本发明中，由于
其中＊表示不对称碳原子，R2和R3(或R31)的定义同上]部分而具有所需求化合物(Ⅰ)、起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅶ)的旋光异构体，因而本发明也包括这些旋光异构体及外消旋化合物。
本发明的起始化合物(Ⅱ)是新颖化合物，可通过将化合物(Ⅶ)与下式(Ⅷ)化合物
(其中-CO2Y是羧基或被护的羧基，R11的定义同上)进行反应，给出式(Ⅸ)化合物
(其中所有符号的定义同上)，或者将化合物(Ⅻ)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐反应给出式(Ⅹ)的化合物
(其中所有符号的定义同上)，然后，进一步用低级烷基肼处理所述化合物(Ⅹ)给出式(Ⅺ)的化合物
(Ⅺ)(其中所有符号的定义同上)，进一步地再将所述化合物(Ⅺ)与式(Ⅻ)的二羟乙酸化合物反应
(其中所有符号的定义同上)，如果需要，再从所述的化合物(Ⅻ)中除去保护基团，这样便可制得化合物(Ⅱ)。
用前述步骤(C)相同的方法使化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)进行反应。
较好地是在冷却下于合适的溶剂中(例如，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃及其混合物)进行化合物(Ⅶ)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐的反应。较好地是在冷却下于合适的溶剂中(例如，二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃及其混合物)用低级烷基肼(如甲基肼)来处理化合物(Ⅹ)。较好地在冷却-加热下于合适溶剂中(例如，乙腈、四氢呋喃、水、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物)以及为了调节适当的pH值可有碱存在或无碱存在下(例如，碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物)使化合物(Ⅺ)和(Ⅻ)反应。用以所需求化合物中除去保护基团的相同方法来除去所得化合物(Ⅸ)中的保护基团。
通过下列实施例和参比实施例对本发明作详细的阐述，但本发明不被它们所限制。
实施例1(1)在冰冷却下将1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(1.47g)加至7-氨基头孢菌素酸(0.65g)在乙腈(6ml)的悬浮液中，使混合物在室温下搅拌4小时(所得的溶液称为“溶液A”)。另外，将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[-(2-噻吩基)-(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(1.25g)、1-羟基苯并三唑(0.3g)和二环己基碳化二亚胺(0.45g)在二甲基甲酰胺(6ml)中的悬浮液在室温下搅拌1.5小时(所得的溶液称为“悬浮液B”)。在氩气氛下用冰冷却溶液A，并向内滴加悬浮液B，然后将混合物在室温下搅拌22小时。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥，然后减压蒸去溶剂。残留物被溶于四氢呋喃(20ml)中，并向内加入二苯基重氮甲烷(1.15g)。将混合物在室温下搅拌2小时。进一步地，将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。让混合物干燥后，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂∶己烷/乙酸乙酯/氯仿)纯化给，出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二苯甲酯(0.85g)的浅棕色粉末。
IRν液体石蜡最大值Cm-13280，1790，1730，1680MS(m/z)1046(MH+)(2)将水(1ml)滴加到该产物(0.82g)在甲酸(4ml)中的溶液内，使混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤，减压浓缩滤液以除去溶剂。向残留物中加入苯甲醚(5ml)并用冰冷却混合物。向内加入三氟乙酸(5ml)，并在室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物以蒸去溶剂。用异丙醚处理残留物使其粉末化并用过滤法收集粉末。将粉末溶于碳酸氢钠水溶液中并用非离子吸附聚合树脂(商品名DiaionHP-20;由三井石油化学工业株式会社制造;下面称为HP-20)的柱色谱法(用水作为溶剂)进行纯化。收集含有所需求产物的组份，然后浓缩，冻干后给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基]头孢菌素酸二钠(0.31g)谱的无色粉末。
得率64%M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13340，3200，1760，1600MS(m/z)266(MH+)NMR(D2，O)δ2.11(3H，S)，3.21(1H，d，J＝18Hz)3.54(1H，d，J＝18Hz)，4.70(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)5.72(1H，d，J＝4.8Hz)，，5.77(1H，s)，7.04(1H，s)，7.07(1H，d，d，J＝5.4，3.1Hz)，7.25(1H，d，J＝3.1Hz)，
7.48(1H，dd，J＝5.4，1Hz)实施例2(1)在冰冷却及氩气氛下将磷酰氯(0.73g)和二氯甲烷(3ml)依次加至二甲基甲酰胺(0.57g)中，将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至-60℃。向混合物中滴加入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基碳基)甲氧基亚氨基]乙酸(2.47g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，并在-60℃至-55℃下搅拌50分钟(所得的溶液称为“反应溶液A”)。另外，在冰冷却及氩气氛下将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.85ml)加至7-氨基头孢菌素酸(1.42g)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液内，将混合物在室温下搅拌40分钟(所得的溶液称为“反应溶液B”)。将反应溶液A冷却至-60℃再向内滴加反应溶液B。将混合物在-60℃--30℃下搅拌2.5小时。反应以后，将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并从中除去溶剂，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基三唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的粗产品(3.37g)。
(2)将该粗产品(3.37g)溶于甲酸(45ml)中，在冰冷却下向内加入水(5ml)，将混合物在室温下搅拌6小时。反应后，将水(5ml)加至混合物中，滤去不溶的物质，浓缩滤液，除去溶剂。向残留物中加入乙醇，通过过滤收集沉淀，用醚洗涤沉淀并干燥，给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羰基)甲氧基亚氨基｝乙酰氨基]头孢菌素酸的浅黄色粉末(1.58g)。
得率84%M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13300，3200，2200-2800，1770，1730
MS(m.z)566(MH+)NMR(DMSO-d6)2.03(3H，s)，3.24-3.80(4H，m)，4.67和4.69(1H，dx2，J＝13.7Hz和12.7Hz)，4.89和5.00(1H，dx2 J＝12.7Hz和13.7Hz)8.07和5.13(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.0Hz)5.62和5.65(H，sx2)，5.75和5.78(1H，dx2，J＝4.8Hz和4.9Hz)，6.50(1H，m)，6.58(1H，m)，6.80和6.82(1H，sx2)，7.72(1H，s)9.54(1H，d，J＝7.8Hz)该产物的二钠盐M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13350，3200，1770，1610MS(m/z)510(MH+)实施例3(1)用实施例2-(1)的相同方法来处理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(641mg)和7-氨基头孢菌素酸(413mg)，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二苯甲酯(727mg)。
得率84%M.P.188-189℃(分解)[α]20D+19.7℃(C＝1.0，氯仿)(2)用实施例2-(2)的相同方法处理该产物(708mg)和98%甲酸(10ml)，给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的浅黄色粉末(454mg)。
M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13300-2200，1770，1720，1670，1630，1220，1020，750MS(m/z)566(MH+)，309，154，137MNR(DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.9-3.80(2H+H2O，m)4.67(1H，d，J＝12.7Hz)，4.98(1H，d，J＝12.7Hz)，5.07(1H，d，J＝5.4Hz)，5.59(1H，s)，5.77(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)6.49(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，6.5-6.6(1H，m)，6.80(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，9.5-9.6(1H，m)实施例4(1)用实施例2-(1)的相同方法处理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(721mg)和7-氨基头孢菌素酸(463mg)，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸(912mg)。
得率94%M.P.151-153℃(分解)(2)用实施例2-(2)相同的方法来处理该产物(900mg)和98%甲酸(10ml)，给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的浅黄色粉末(570mg)，M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13400-2300，1770，1720，1670，1630，1220，1030，750MS(m/z)566(MH)，506，442，167，154MNR(DMSO-d)δ2.04(3H，s)，3.0-3.60(1H+HO，m)，3.6(1H，d，J＝18.1Hz)，4.69(1H，d，J＝12.7Hz)，5.00(1H，d，J＝12.7Hz)，5.88(1Hd，J＝12.7Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz).5.63(1H，s)，5.77(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，6.49(1H，dd，J＝1.73.2Hz)，6.59(1H，d，J＝3.4Hz)，6.79(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，9.57(1H，d，J＝7.8Hz)，13.0-14.0(2H，brm)实施例5(1)用实施例2-(1)的相同方法来处理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基氨基]乙酸(4.12g)和7-氨基头孢菌素酸(2.29g)，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的粗产品(6.07g)。
用实施例2-(2)的相同方法来处理该粗产品，并溶于水和碳酸氢钠水溶液中，进一步用HP-20柱色谱法(溶剂水和5%甲醇水溶液)进行纯化。收集含有所需求产品的组份，并对其浓缩。残留物冻干后给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐的浅黄色粉末(2.39g)。)。
得率76%M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13315(br)，3195，1760，1600(br)MS(m/z)648(MNa)，626(MH)MNR(DO)δ2.106和2.114(3H，sx2)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.54和3.55(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，4.70和4.73(1H，dx2，J＝12Hz和13Hz)，4.87和4.88(1H，dx2，J＝12Hz和13Hz)，5.095和5.101(1H，dx2，J＝4.4Hz和4.9Hz)，5.64(1H，brs)，5.73和5.76(1H，dx2，J＝4.4Hz和4.9Hz)，7.03(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝4.9Hz1.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.54(1H，m)实施例6(1)用与实施例2-(1)的相同方法来处理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(5.08g)和7-氨基头孢菌素酸(2.87g)，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的粗产品(9.29g)。
让该产品用与实施例2-(2)相同的方法处理后，通过HP-20柱色谱法(溶剂水和20%甲醇水溶液)纯化它。收集含有所需求产品的组份并浓缩。残留物冻干后给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐的浅黄色粉末。
得率63%M.P.189-190℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13310，1760，1730，1650，1600MS(m/z)632(MNa+)MNR(D2O)δ2.10(3H，s)，3.29(1H，d，J＝18.1Hz)，3.59和3.60(1H，dx2，J＝18.1Hz和J＝18.1Hz)，4.71(1H，d，J＝12.7Hz)，4.89(1H，d，J＝12.7Hz)，5.13和5.15(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.53和5.54(1H，sx2)，5.76和5.80(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，6.58(1H，d，J＝1Hz)，7.04(1H，s)，7.51(1Hz，t)，7.67(1H，d)实施例7(1)将(R)-2-呋喃基-2-羟基乙酸二苯甲酯(0.31g)、7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基｝头孢菌素酸二苯甲酯(0.85g)和三苯膦(0.39g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液在氩气氛下冷却至-60℃，向内滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(0.24ml)，然后在同样的温度下将混合物搅拌30分钟。混合物在室温下再搅拌20小时，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯-己烷)纯化，给出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-(呋喃基)-二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素二苯甲酯的浅黄色粉末(0.3g)。M.P110-113℃(分解)。
(2)用与实施例2-(2)相同的方法处理该产物(0.28g)，给出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸的浅黄色粉末(0.13g)。该产物的物理-化学性质与实施例3-(2)中所得产物的物理化学性质相同。
实施例8在-20℃至-15℃下将三乙胺(1.8ml)滴加到7β-氨基3-(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-头孢-4-羧酸(0.34g)在水(2.2ml)和乙醇(3.5ml)中的悬浮液内，在同样温度下将混合物搅拌10分钟(所得溶液称为“溶液A”。另外，在-25℃至-20℃下将磷酰氯(0.37ml)滴加至(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基乙酸(0.72g)在二甲基乙酰胺(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中的溶液内。将混合物在-10℃-5℃下搅拌5分钟，然后在-40℃下搅拌30分钟(所得的溶液称为“溶液B”。将溶液A加至溶液B中，然后将混合物在-35-25℃下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，干燥后蒸去溶剂，给出7β-[(z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐(1.0g)的浅黄色粗产品。将产物溶于甲酸(12ml)中，向内加入水(3ml)。将混合物在室温下搅拌14小时，滤去不溶的物质。不溶的物质用80%甲酸洗涤。将滤液和洗涤的水合并在一起并减压浓缩，向残留物中加入含水乙腈，用碳酸氢钠水溶液把混合物调至pH8。蒸去乙腈，水层用HP-20柱色谱法(溶剂水-20%甲醇水溶液)纯化。收集含有所需求产品的组分并浓缩。残留物冻干后给出7β-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐的浅黄色粉末(265mg)。
M.P.170℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13400-3300，1770，1600，720MSm/z)679(MN+)，657(MH+)，484，309，177，139，119NMR(D2O)δ2.88(1H，d，J＝17.1Hz)，3.37(1H，d，J＝18.6Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，s)5.76(1H，d，J＝4.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.1Hz)，5.95(1H，3，J＝16.1Hz)，6.19(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz)，6.98(1H，s)7.29(1H，d，J＝1.0Hz)，7.9-8.1(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(1H，d，J＝9.3Hz)，9.19(1H，d，J＝8.3Hz)，9.27(1H，d，J＝5.9Hz)，实施例9使7β-氨基-3-[(1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐(0.96g)在二氯甲烷(5ml)和乙腈(5ml)中的悬浮液冷却至-10℃，并向内滴加双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.26ml)，将混合物在-70-50℃下搅拌2小时(所得的溶液称为“反应溶液A”)。另外，将磷酰氯(0.34g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在搅拌和冰冷却下滴加至二甲基甲酰胺(0.26g)中，在室温下将混合物搅拌50分钟，然后冷至-60℃。向该溶液内滴加2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[-(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(1.25g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液，并在-60℃下搅拌50分钟(所得的溶液称为“反应溶液B”)。在-60℃下将反应溶液A加至反应溶液B中，并在-60--20℃下搅拌50分钟。然后向内加入水以终止反应并用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液并干燥。蒸去溶剂，残留物用醚粉化并通过过滤法收集。将此粉末(1.0g)溶于甲酸(6ml)中，在冰冷却下向内加入水(1.5ml)。在室温下将混合物搅拌1.5小时并过滤。减压浓缩滤液。向残留物中加入三氟乙酸(5ml)和苯甲醚(5ml)，让混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入醚，通过过滤法收集所得的粉末。将该粉末溶于水和碳酸氢钠水溶液中，并用HP-20柱色谱法(溶剂、水纯化。收集含有所需求产物的组份并浓缩。将残留物冻干，给出7β-[(z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐浅黄色粉末(0.3g)。
M.P.＞150℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13350，1770，1660，1610NMR(D2O)δ2.92(1H，d，J＝18Hz)，3.52(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝4.9Hz)，5.26(1H，d，J＝14Hz)，5.56(1H，d，J＝14Hz)，5.76(1H，m)，5.76(1H，s)，6.91(1H，dd)6.99(1H，s)7.19(1H，m)，7.33(1H，dd)，8.09(2H，t)，8.58(2H
，t，J＝7.8Hz)，8.94(2H，d，J＝5.9Hz)，实施例10(1)在冰冷却下将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.14ml)滴加到7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸(0.79g)在二氯甲烷(7ml)中的悬浮液内，将混合物在室温下搅拌1小时(所得的溶液称为“反应溶液A”)。另外，在冰冷却下及搅拌下将磷酰氯(0.34g)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至二甲基甲酰胺(0.26g)，将混合物在室温下搅拌50分钟，并冷却至-60℃。在-60℃下向该溶液中滴加入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(1.25g)在二氯甲烷(9ml)中的溶液，并在同样温度下搅拌1小时(所得的溶液称为“反应溶液B”)。在-60℃下将反应溶液A滴加入反应溶液B中，并在-60-20℃下搅拌1.5小时。向混合物中加入水并用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥，并从中蒸去溶剂。将残留物溶于四氢呋喃(20ml)中，并向内加入二苯基重氮甲烷(1.2g)，进一步在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物以除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化(溶剂∶己烷/乙酸乙酯)，给出7β-[(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基｝-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的粉末(0.96g)。
IRν液体石蜡最大值cm-13280，1790，1730，1680，1620，MS(m/z)1102(MH+)(2)将该产物(0.88g)溶于甲酸(8ml)中，并在冰冷却下向内滴加入水(2ml)，在室温下搅拌2小时。滤去不溶的物质，减压浓缩滤液以除去溶剂。在冰冷却下向残留物中加入苯甲醚(5ml)和三氟乙酸(5ml)，将混合物在室温下搅拌4小时。进一步地减压蒸去溶剂。向残留物中加入己烷，并通过过滤法收集所得的粉末。将该粉末溶于水和碳酸氢钠水溶液中，并通过HP-20柱色谱法(溶剂∶水)纯化。收集含有所需求产品的组份并浓缩。将残留物冻干，给出7β-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸二钠盐的浅黄色粉末(0.25g)。
M.P.＞180℃分解IRν液体石蜡最大值cm-13360，1760，1660，1600MS(m/z)682(MN+)NMR(D2O)δ3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.62和3.64(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)4.00和4.02(1H，dx2，J＝13Hz和13Hz)4.02和4.03(3H，sx2)，4.29和4.32(1H，dx2，J＝13Hz和13Hz)5.05和5.06(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)5.65和5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.78(1H，s)，7.03(2H，m)7.24(1H，d)，7.46(1H，d)实施例11在80℃下将7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐(0.94g)、5-甲酰氨基-3-甲氧基吡啶(0.69g)和碘化钠(2.25g)溶于水(20ml)中，在同样温度下氩气氛中搅拌50分钟。冷却后，混合物用HP-20柱色谱法(溶剂水和15%甲醇水溶液)纯化，并减压蒸去溶剂。残留物冻结后给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(5-甲酰氨基-3-甲氧基-1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐(0.51g)的浅黄色粉末。在40℃下将该产品(0.51g)在5%盐酸(6ml)中的悬浮粹搅拌50分钟并冷却。混合物用碳酸氢钠水溶液碱化并用HP-20柱色谱法(溶剂10%甲醇水溶液)纯化。收集含有所需求产品的组份并浓缩。残留物冻干后给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(5-氨基-3-甲氧基-1-吡啶(鎓)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的浅黄色粉末(0.35g)。
M.P.＞150℃(分解)液体石蜡IRν cm-13330，3200，1600最大值MS(m/z)668(MH+)NMR(D2O)δ2.75和2.84(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.42和3.47(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.89和3.91(3H，sx2，4.92和4.94(1H，dx2，J＝15Hz和15Hz)，5.35和5.37(1H，dx2，J＝15Hz和15Hz)，5.68和5.70(1H，dx2，J＝4.9 H2和4.9Hz)，5.76(1H，s)，6.88(1H，m)，6.93和6.95(1H，sX2)，7.18(2H，m)7.33(1H，dd)，7.87(2H，m)实施例12用与实施例11相同的方法处理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐和3-甲酰氨基-2-甲基吡啶，给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-2-甲基-1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐。
M.P.＞200℃(分解)液体石蜡IRν cm-13360，3200(尖)，1770，1610(宽)最大值MS(m/z)658(MNa+)NMR(DO)δ2.55(3H，s)，2.87和2.89(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.27和3.29(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，5.12(1H，J＝4.9Hz)5.30(1H，brd)，5.51(1H，d，J＝16Hz)，5.61和5.63(1HsX2)，5.74和5.77(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，6.23-6.37(1H，m)，6.50和6.53(1H，dx2，J＝2.9和3.4Hz)，7.02(1H，s)，7.43(1H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.07(1H，d，J＝5.9Hz)实施例13(1)在氩气氛下，将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加至喹啉(1.1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内，将溶液在室温下搅拌10分钟，向内加入7β-｛(Z)-2-(三苯甲基-氨基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氨基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸(974mg)，并将混合物在室温下搅拌7小时。蒸去溶剂，向残留物中加入二乙醚和水。搅拌该混合物，并除去上层。将水加至残留物中，通过过滤法收集沉淀，经洗涤后减压干燥，给出7β-｛(Z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐的浅黄色粉末(630mg)。
M.P.143-145℃(分解)液体石蜡IRν cm-13370，3200，1780，1740，1680最大值MS(m/z)1043(MH+)NMR(DMSO-d6)3.10，3.30(2H，ABq，J＝18Hz)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.74(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，5.86(1H，s)，6.04(2H，brs)，6.32(1H，m)，6.46(1H，d，J＝3.4Hz)，6.75(1H，s)，6.89(1H，s)，7.21-7.40(25H，m)，7.54(1H，brs)，8.09(1H，m)，8.23-8.35(2H，m)，8.49-8.58(2H，m)，9.01(1H，brs)，9.32-9.42(2H，m)，9.62(H，d，J＝7.3Hz)(2)将水加至该产品(1.04g)在甲酸(12ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌12小时。滤去不溶的物质，并用80%甲酸水溶液洗涤不溶物质。合并滤液和洗涤溶液并减压浓缩，将含水乙腈加至残留物中。用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH值调至δ，然后蒸去乙腈。用HP-20柱色谱法(溶剂水-20%甲醇水溶液)纯化水溶液。收集含有所需求产品的组份并使之浓缩。将残留物冻干后，给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(S)(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的浅黄色粉末(530mg)
该产品的物理化学性质与实施例8中所得产品的物理-化学性质相同。
实施例14将7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐(0.85g)、喹啉(0.90g)和碘化钠(2.0g)溶于水(15ml)和乙腈(5ml)的混合物中，然后滴加入乙酸将其pH值调至6.5。在氩气氛下将混合物于80℃下搅拌1小时，蒸去溶剂。用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH值调至8.2，用HP-20柱色谱法进行纯化(溶剂水-20%甲醇水溶液)。收集含有所需求产品的组份并浓缩，然后冻干，给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的浅黄色粉末(0.19g)。
M.P.＞200℃(分解)液体石蜡IRν cm-13360，1770，1610最大值MS(m/z)679(MH+)，657(MH+)NMR(D2O)δ2.83和2.86(1H，dx2，J＝18Hz和J＝18Hz)，3.30和3.35(1H，dx2，J＝18Hz和J＝18Hz)，5.09和5.10(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.56和5.61(1H，sX2)，5.73和5.74(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.87(1H，d，J＝15Hz)，5.92(1H，d，J＝15Hz)，6.13和6.19(1H，ddx2，J＝3.4，2.0
Hz和3.4，2.0Hz)，6.38和6.48(1H，dx2J＝3.4Hz和3.4Hz)，6.94(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99-8.51(5H，m)，9.17(1H，d，J＝8.3Hz)，9.25(1H，d，J＝5.9Hz)实施例15在氩气氛下，将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.4ml)加至6-氯代喹啉(1.45g)在二氯甲烷(10ml)的溶液内，将混合物在室温下搅拌10分钟。向内加入7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸(0.59g)，将混合物回流搅拌4小时。通过过滤法分离出沉淀，将滤液浓缩。向残留物内加入水(5ml)和乙腈(10ml)，让混合物在室温下静置20分钟。通过加入碳酸氢钠水溶液而将混合物调至pH8，蒸去乙腈。用HP-20柱色谱法(溶剂水和5-30%甲醇)来纯化水溶液。收集含有所需求产品的组份并使之浓缩。将残留物冻干，给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的浅黄色粉末(300mg)。
M.P.206-210℃(分解)液体石蜡IRν cm-13350(宽)，3200(尖)，1770(尖)，1610(宽)最大值MS(m/z)550(MNa+-6-氯代喹啉)528(MH+-6-氯代喹啉)NMR(DO)δ2.87和2.88(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)
3.34和3.40(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)5.11和5.14(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.58和5.63(1H，sX2)，5.74和5.75(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.88(2H，brs)，6.21和6.26(1H，mX2)，6.44和6.51(1H，dx2，J＝3.4Hz和3.4Hz)，6.91和6.92(1H，sX2)，7.36(1H，m)，8.12-8.23(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50和8.52(1H，dx2，J＝9.3Hz和9.3Hz)，9.09(1H，d，J＝8.8Hz)，9.26(1H，d，J＝4.5Hz)实施例16-38用与实施例14和15相同的方法来处理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基或噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸和含氮杂环化合物，给出下表1中的化合物。
表1
其中化合物(Ⅰ-A)具有Z-构型;符号＊表示不对称碳原子;表中的(S)和(R)表示其不对称碳原子的构型。
实施例39在氩气氛下将7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸二钠盐(0.81g)、1-[(硫代氨基甲酰基)甲基]-4-硫代吡啶酮(0.24g)、碘化钠(1.8g)、乙腈(10ml)和水(12ml)的混合物在65-70℃下搅拌4小时。减压浓缩混合物以除去乙腈。用碳酸氢钠水溶液碱化残留物。用HP-20柱色谱法(溶剂10-20%甲醇水溶液)纯化混合物。依次减压浓缩所需求组分的初始部分、中间部分和最后部分。将每种浓缩组分冻干依次给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[1-(硫代氨基甲酰基甲基)-4-吡啶(鎓)基]硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的α-异构体、α-异构体和β-异构体的混合物以及β-异构体。α-异构体得率0.1gM.P.180-183℃(分解)液体石蜡IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(DO)δ3.25(1H，d，J＝17Hz)，3.53(1H，d，J＝17Hz)，4.25(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，5.36(2H，s)，5.64(1H，d，J＝4.4Hz)，5.79(1H，s)，6.93(1H，s)，7.00(1H，t)，7.22(1H，d，J＝3Hz)7.41(1H，d，J＝4.4Hz)，7.81(2H，d，J＝6.8Hz)，8.24(2H，d，J＝6.8Hz)
α-和β-异构体的混合物得率0.25gM.P.＞170℃(分解)液体石蜡IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(DO)δ3.18和3.25(1H，dX2，J＝18Hz和18Hz)3.48和3.53(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)，4.25(2H，s)，5.05和5.08(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.37(2H，s)，5.60和5.63(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.76和5.79(1H，dX2)，6.93和6.94(1H，sX2)，6.99(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.82(2H，d)，8.25(2H，m)β-异构体得率0.05gM.P.＞170℃(分解)液体石蜡IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(D2O)δ3.18(1H，d，J＝18Hz)，3.48(1H，d，J＝17Hz)，4.25(2H，s)，5.05(1H，d，J＝4.4Hz)，5.37(2H，s)，5.60(1H，d，
J＝4.4Hz)，5.76(1H，s)，6.94(1H，s)6.98(1H，t)，7.19(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，7.82(2H，d，J＝6.1Hz)，8.27(2H，d，J＝6.1Hz)实施例40在碳酸氢钠(0.24g)在水(15ml)中的水溶液内加入7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸(0.79g)、乙腈(15ml)、1-苄基-4-硫代吡啶酮(0.38g)和碘化钠(2.10g)并使之搅拌。用乙酸将混合物的pH值调至6.2以后，在氩气氛和65-70℃下将混合物搅拌7小时。浓缩混合物以蒸去溶剂，过滤除去不溶物质，再将滤液进行浓缩。用碳酸氢钠将残留物的pH值调至8，然后用HP-20柱色谱法纯化(溶剂20-30%甲醇水溶液)。纯化后减压蒸去溶剂，冻干后给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[1-苄基-4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐的粉末(0.48g)。
M.P.＞170℃(分解)液体石蜡IRν cm-13350，1760，1620，1600最大值MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ3.23和3.25(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)3.51和3.54(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.27和4.30(1H，dX2，J＝14Hz和14Hz)，5.01和
5.03(1H，dX2，J＝4.9Hz和4.4Hz)，5.57-5.63(4H，m)，6.37(1H，m)，6.48(1H，m)，6.94(1H，s)，7.44(6H，brs)，7.81(2H，brd)，8.46(2H，d，J＝7.3Hz)实施例41用与实施例40所述的相同方法来处理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸和1-甲基-2-硫代吡啶酮，给出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-2-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸钠盐。
M.P.180-190℃(分解)液体石蜡IRν cm-13400-3100，1760，1600最大值MS(m/z)669(MH+)NMR(D2O)δ3.27和3.29(1H，dX2，J＝17.3Hz和17Hz)，3.56和3.58(1H，dX2，J＝17.3Hz和17Hz)，4.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.41(1H，d，J＝13.7Hz)，5.05和5.06(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.64和5.67(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.78(1H，s)，7.01(1H，s)，7.06(1H，d，d，J＝4.9Hz，J＝3.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)，7.48(1H，d，J＝4.9Hz)，7.68(1H，t)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，m)，8.64(1H，d，
J＝6.3Hz)实施例42-60用与实施例39或40相同的方法处理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基或呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基]乙酰氨基｝头孢菌素酸和吡啶酮化合物，给出下表2中的化合物表2
其中化合物(Ⅰ-B)具有Z-构型。
参比实施例1将N-羟基邻苯二甲酰亚胺钾盐(31.1g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的悬浮液在氩气氛下冷却至0℃以下，在4℃下向该溶液中滴加入2-溴-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯(33.0g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。在同样温度下将混合物搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥。将溶液过滤后减压蒸去溶剂，给出2-苯二甲酰亚氨基氧基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的黄棕色油状产品(41.4g)。
得率97%液体石蜡IRν cm-11790，1740，1610最大值MS(m/z)286(M+-C4H9O)(2)将该产物(41.3g)在二氯甲烷(300ml)中的溶液在氩气氛下冷却至-50℃，向内滴加甲基肼(5.3g)，让混合物在-50℃-0℃下搅拌1小时，再在0-5℃下搅拌20分钟。使混合物过滤，用冰水洗涤滤液，然后干燥。将溶液过滤后减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化残留物给出2-氨氧基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的浅黄色油状产物(24.5g)。
得率93%液体石蜡IRν cm-13330，3260，3110，1740，1580最大值MS(m/z)197(M+-32)(3)将产品(127mg)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基二羟乙酸(200mg)溶于乙腈(2ml)、四氢呋喃(1ml)和水(2.6ml)的混合物中。用碳酸氢钠水溶液将混合物调至pH5.0，然后将混合物在室温下搅拌22小时。用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH值调至7.85以后，减压蒸去溶剂。用10%盐酸将残留物的pH值调至1.98并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥，然后从中蒸去溶剂。用异丙醚处理残留物，给出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸的粉末(256mg)。
得率89%液体石蜡IRν cm-13240，2800-2200，1740最大值MS(m/z)626(MH+)参比实施例2(1)将二苯基重氮甲烷(19.4g)加入(2-呋喃基)二羟乙酸(7克)在醚(100ml)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩混合物，用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，给出(2-呋喃基)二羟乙酸二苯甲酯的浅黄色晶体(14.7g)。
得率96%M.P.33-34℃液体石蜡IRν cm-11730，1670最大值MS(m/z)167(ph2CH+)(2)将该产品(10.2g)在四氢呋喃(24ml)和水(0.6ml)的混合物中的溶液冷至-15℃，并向内加入氢硼化钠(1.0g)，将该混合物在-15--10℃下搅拌20分钟。向该混合物中加入冰水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物，用草酸水溶液将其pH值调至4。收集乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯溶液并用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥。减压蒸去溶剂后给出2-(2-呋喃基)-2-羟基乙酸二苯甲酯的晶体(10g)。
得率97%M.P87-88℃液体石蜡IRν cm-13450，3410，1740，1600最大值MS(m/z)308(M+)(3)-(a)在冰冷却下将三溴化磷(1.01g)滴加入该产物(0.77g)和碳酸钾(0.5g)在四氢呋喃(5ml)中的悬浮液内，在相同温度下将混合物搅拌40分钟。将混合物过滤，向滤液中加入2N氢氧化钠水溶液(7ml)和乙酸乙酯(7ml)，通过加入碳酸氢钠水溶液而使混合物碱化。收集乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯溶液，并用盐水洗涤。干燥后，减压蒸去溶剂给出2-(2-呋喃基)-2-溴乙酸二苯甲酯(0.85g，得率92%)的油状粗产品。在0℃及氩气氛下将该粗产品(0.85g)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液滴加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.60g)在二甲基甲酰胺(8ml)中的悬浮液内。以后用与参比实施例1-(1)相同的方法来处理该混合物，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化，给出2-(2-呋喃基)-2-(苯二甲酰亚氨基氨基)乙酸二苯甲酯的无色晶体(0.58g)。
M.P.142-144℃液体石蜡IRν cm-11790，1760，1740最大值MS(m/z)167(ph2CH+)
(3)-(b)将2-(2-呋喃基)-2-羟基乙酸二苯甲酯(3.08g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.69g)和三苯膦(3.93g)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液冷却至-55℃，向该悬浮液中滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.61g)，然后将混合物在-55℃-0℃下搅拌3.5小时。使该混合物过滤，减压浓缩滤液以蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，给出2-(2-呋喃基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲酯的无色晶体(2.87g，得率63%)。该产品的物理-化学性质与上述(a)步骤中所得产品的物理-化学性质相同。
(4)将该产品(0.45g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在氩气氛下冷却至-50℃，并向内加入甲肼(53μl)。用与参比实施例1-(2)相同的方法处理混合物，给出2-(2-呋喃基)-2-氨基氧基乙酸二苯甲酯的浅黄色油状产品(0.30g，得率92%)。
液体石蜡IRν cm-13320，1750，1600，1580最大值MS(m/z)324(MH+)(5)将该产品(1.46g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羟乙酸(1.74g)溶于乙腈(6ml)、四氢呋喃(16ml)和水(6ml)的混合物中，用与参比实施例1-(3)相同的方法处理该混合物，给出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸的晶体(2.46g)。
得率81%M.P.142-143℃(分解)液体石蜡IRν cm-13230，2800-2200，1740，1700，1650，1600最大值
MS(m/z)720(MH+)参比实施例3(1)将噻吩-3-乙酸(56.9g)、二氧化硒(66.6g)、二噁烷(500ml)、乙酸(35ml)和水(10ml)回流搅拌24小时，并过滤。浓缩滤液，并向残留物中加入乙酸乙酯(700ml)。滤去不溶的物质，使滤液干燥，然后蒸去溶剂。将残留物溶于四氢呋喃(11)中，在冰冷却下于30分钟内向内加入二苯基重氮甲烷(103g)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后过滤，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化，给出(3-噻吩基)二羟乙酸二苯甲酯(88.1g)。
得率68%M.P.63-64℃液体石蜡IRν cm-11730，1675最大值(2)将该产品(20g)在四氢呋喃(120ml)和水(5ml)混合物中的溶液冷却至-25℃，并向内加入氢硼化钠(2.35g)。使混合物在-25--5℃下搅拌30分钟，用与参比实施例2-(2)相同的方法处理，给出2-(3-噻吩基)-2-羟基乙酸二苯甲酯(19.5g)。
得率97%M.P.93-96℃液体石蜡IRν cm-13430，1730最大值(3)用与参比实施例2-(3)-(b)相同的方法处理该产品(16.3g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(13.5g)、三苯膦(19.7g)和偶氮二羧酸二乙酯(13.1g)在四氢呋喃(250ml)中的溶液，给出2-(3-噻吩基)-2-(邻苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲酯(17.8g)得率76%M.P.120-121.5℃液体石蜡IRν cm-11790，1725最大值(4)用与参比实施例1-(2)相同的方法处理该产品(3.83g)在二氯甲烷(25ml)和甲肼(0.46ml)中的溶液，定量地给出2-氨基氧基-2-(3-噻吩基)乙酸二苯甲酯(2.77g)液体石蜡IRν cm-13315，3260，1750，1590最大值(5)用与参比实施例1-(3)相同的方法处理该产品(13.0g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羟乙酸(14.5g)，给出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(二苯甲基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸(22.1g)。
M.P.149-151℃液体石蜡IRν cm-13230，1745，1700最大值MS(m/z)736(MH+)参比实施例4(1)在氩气氛下将氢化钠(63%油状分散液，7.7g)加至二甲亚砜(60ml)中，将混合物在70-75℃下加热45分钟，然后冷却。向内加入四氢呋喃(50ml)，进一步滴加入呋喃-3-羧酸甲酯(10.6g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液内。在2℃至室温的温度下将反应混合物搅拌1.5小时，然后在冷却条件下向内加入乙酸(15ml)。减压蒸去溶剂。向残留物中加入乙酸酐(160ml)和乙酸钠(15g)，让混合物回流30分钟。蒸去溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯。滤去不溶的物质，浓缩滤液和洗液以蒸去溶剂。将残留物(油状的)溶于甲醇(200ml)中，向内加入氢氧化锂(6g)在水(20ml)中的悬浮液。在室温下将混合物搅拌1小时。在冰冷却下用浓盐酸将混合物调至pH1-2，然后减压蒸去溶剂。将残留物悬浮于醚(200ml)和甲醇(50ml)中，并在1小时的时间内向内加入二苯基重氮甲烷(14g)，在室温下将混合物搅拌2小时。浓缩反应溶液，并向内加入乙酸乙酯和水，分离出乙酸乙酯层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗涤，干燥后蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，给出2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酸二苯甲酯(3.65g)M.P.94-96℃液体石蜡IRν cm-13450，3400，1740最大值(2)用与参比实施例2-(3)-(b)相同的方法处理该产品(4.2g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.67g)、三苯膦(5.36g)和偶氮二羧酸二乙酯(3.56g)在四氢呋喃(70ml)中的溶液，给出2-(3-呋喃基)-2-(邻苯二甲酰亚氨基氧基)-乙酸二苯甲酯(4.82g)。
得率116-117.5℃液体石蜡IRν cm-11785，1750，1720最大值(3)用与参比实施例1-(2)相同的方法处理该产品(4.75g)在二氯甲烷(30ml)和甲肼(0.56ml)中的溶液，定量地给出2-氨氧基-2-(3-呋喃基)乙酸二苯甲酯(3.69g)。
得率99%液体石蜡IRν cm-13330，3260，3150，3065，3030，1750最大值(4)用与参比实施例1-(3)相同的方法处理该产品(3.32g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羟乙酸(14.5g)给出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧亚氨基]乙酸(5.15g)。
得率77%M.P.161-162℃液体石蜡IRν cm-13240，3110，3060，3030，1750，1700最大值MS(m/z)720(MH+)参比实施例5(1)将白屈菜酸(18.72g)、4-氨基藜芦醚(15.58g)和二甲亚砜(100ml)加热至160-170℃并蒸去溶剂。向残留物中加入氯仿并用稀盐酸萃取混合物。将萃取液碱化，然后再用氯仿萃取。洗涤萃取液，干燥再蒸去溶剂。向残留物中加入氯仿和乙酸乙酯的混合物，收集所得的晶体，给出1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-吡啶酮(16.38g)。
熔点168-170℃(3)将上述步骤(1)中所得的产物(8.0g)加至二氯甲烷(100ml)中，并使混合物冷却。向内滴加入三溴化硼(17.38g)，并在同样温度下搅拌混合物，然后在室温下搅拌混合物。搅拌以后再让混合物再冷却并向残留物中加入甲醇。蒸去溶剂，并用甲醇/乙酸乙酯使残留物重结晶，给出1-(3，4-二羟基苯基)-4-羟基吡啶(鎓)基溴化物(9.40g)M.P.260-265℃(分解)(3)将上述步骤(2)所得产物(9.40g)、乙酸酐(10.1g)和吡啶(100ml)在室温下进行搅拌，并蒸去溶剂。使残留物溶于氯仿中，并用水洗涤。干燥以后从中蒸去溶剂。将乙酸乙酯/己烷加至残留物中，通过滤法收集析出的结晶，给出1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-吡啶酮)(7.06g)。
M.P.162-165℃(4)将上述步骤(3)所得的产物(7.0g)、二甲氧基乙烷(120ml)和吡啶(30ml)加热，并向内加入Lawesson试剂、[2-4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷乙烷-2，4-二硫化物](5.92g)并回流。从反应溶液中蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物。这样所得的产物用乙酸乙酯洗涤，给出1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-硫代吡啶酮(4.76g)。
M.P.193-196℃(5)在氩气氛下将上面步骤(4)所得的产物(0.50g)、水(4ml)、甲醇(6ml)和碳酸氢钠(0.35g)进行搅拌。向反应溶液中加入盐酸，并从中蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残余物。用乙酸乙酯洗涤所得的产物，给出1-(3，4-二羟基苯基)-4-硫代吡啶酮(0.30g)。
M.P.259-261℃(分解)用与上述步骤(1)-(5)相同的方法处理相应的起始化合物，给出下列化合物(ⅰ)1-(3，4-二羟基苯乙基)-4-硫代吡啶酮M.P.220-223℃(ⅱ)1-(4-羟基苯基)-4-硫代吡啶酮液体石蜡IRν cm-11620，1120最大值参比实施例6将4-氯吡啶氢氯化物(7.5g)溶于水中，并用碳酸氢钠水溶液碱化混合物，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥后减压蒸去溶剂。向残留物中加入苄基溴(10.3g)，并在室温下搅拌2小时。将醚加至混合物中，并过滤沉淀。将沉淀物溶于水中，并向内加入18%硫醇钠(8ml)。滤得沉淀物并用硅胶柱色谱法纯化，给出1-苄基-4-硫代吡啶酮(3.54g)M.P.184-185℃(分解)参比实施例7(1)在冰冷却下将二苯基重氮甲烷(820ml)在四氢呋喃(5ml)中的溶液滴加到(R)-2-呋喃基-2-羟乙酸(571mg，从番木鳖碱盐制得)在四氢呋喃(10ml)中的溶液内。在室温下将混合物搅拌15小时，然后减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物，并进一步用异丙醚/正己烷的混合溶剂重结晶，给出(R)-2-呋喃基-2-羟基乙酸二苯甲酯(950mg)M.P.99-101℃[α]20D-23.0°(C＝1.0，氯仿)与用参比实施例2-(3)-(b)，(4)和(5)处理相应的(R，S)异构体相同的方法处理该产物，给出下列化合物(2)(S)-2-(2-呋喃基)-2-(邻苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲酯M.P.114-115℃ [α]20D+88.9(C＝1.0，氯仿)(3)(S)-2-(2-呋喃基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯M.P.76-77℃
(4)2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸M.P.155-156℃(分解)[α]20D+21.6(C＝0.97，氯仿)参比实施例8(1)将(S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸氯化物(4.82g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液在冰冷却下滴加到2-呋喃基-2-羟基乙酸二苯甲酯(3.06g)和吡啶(2.35g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液内，并将混合物搅拌1小时。减压蒸去溶剂。在冰冷却下向残留物中加入盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤后干燥。减压蒸去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化，然后用醚结晶，并进一步用乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂进行重结晶，给出2-(2S)-(2-呋喃基)-2-[(2S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-羰基氧基]乙酸二苯甲酯的无色晶体(2.40g)。
M.P.145-146℃(2)将该产物(238mg)溶于四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中，在常温大气压下有钯黑(20mg)存在时，让混合物进行催化还原反应。滤去催化剂，并减压蒸去溶剂。残留物用正己烷使其粉化，给出2-(2S)-(2-呋喃基)-2-｛(2S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-羰基氧基｝乙酸(209mg)液体石蜡IRν cm-13500-3450，3250-3200，2700-2300，最大值1760-1730，1330，1150，750(3)在冰冷却下向该产物(1.54g)在四氢呋喃(24ml)中的溶液中加入5%氢氧化钠水溶液(7.5ml)并使之搅拌2.5小时。减压浓缩后，将水加到混合物中，并用醚洗涤混合物。减压浓缩水层，并用强酸离子交换树脂(40ml)进行处理。减压浓缩洗脱液，然后用冰冷却。过滤除去沉淀，减压蒸去溶剂，给出(S)-2-呋喃基-2-羟基乙酸(484mg)。
(4)用与参比实施例7-(1)的相同方法酯化该产物(484mg)，给出(S)-2-呋喃基-2-羟基乙酸二苯甲酯的无色针状体(829mg)。
得率86%M.P.101-103℃用在参比实施例2-(3)-(b)，(4)和(5)中所述的处理相应的(R，S)-异构体相同方法处理该产物给出下列化合物(5)(R)-2-(2-呋喃基)-2-(邻苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲酯M.P.115-116℃(6)(R)-2-(2-呋喃基)-2-氨基氧基乙酸二苯甲酯M.P.68-70℃(7)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基]乙酸M.P.145-146(分解)参比实施例9在氩气氛下向7-氨基头孢菌素酚(2.72g)和喹啉(5.81g)在二氯甲烷(55ml)中的悬浮液内滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(8.7ml)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸去溶剂将水(10ml)加至残留物中，并让混合物经过HP-20柱色谱法(溶剂水)纯化。收集含有所需求产物的组份，并通过加入碳酸氢钠水溶液将基pH值调至6.0-6.5。浓缩混合物，然后用HP-20柱色谱法纯化(溶剂水/20-30%甲醇水溶液)。收集含有所需求产物的组份，并使之浓缩。将残留物冻干，给出7-氨基-3-(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-头孢-4-羧酚盐的浅黄色粉末(1.54g)。
M.P.-140℃(分解)液体石蜡IRν cm-13300(宽)，1760，1610，1590最大值
权利要求
1.一种头孢菌素化合物，其特征在于它是下式化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是氨基或被护的氨基，R2是有1-3个杂原子的取代的或未取代的杂环基，杂原子选自由氧原子和硫原子所组成的组；R3是羧基或被护的羧基；R4是亲核化合物的残基，R5是羧基，被护的羧基或式为-COO-的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中的亲核残基R4是乙酰氧基，任选地有取代基的吡啶(鎓)基，任选地有取代基的喹啉(鎓)基，异喹啉(鎓)基，2，3-环戊(并)吡啶(鎓)基，5，6，7，8-四氢喹啉(鎓)基，菲啶(鎓)基，取代的噻唑啉(鎓)基，取代的四唑基硫代基或式为
的基团;R6是低级链烯基，任选地有取代基的低级烷基，任选地有取代基的苯基或是含氮杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于其中的亲核残基R4是乙酰氧基;吡啶(鎓)基;有1-3个取代基的吡啶(鎓)基，该取代基选自由氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基和苯基所组成的组;喹啉(鎓)基;有选自由低级烷基、低级烷氧基或卤原子所组成组的取代基的喹啉(鎓)基;异喹啉(鎓)基;2，3-环戊(并)吡啶基;5，6，7，8-四氢喹啉(鎓)基;菲啶(鎓)基;低级烷基取代的噻唑(鎓)基;低级烷基取代的四唑基硫代基或式为
的基团;R6是低级链烯基，低级烷基;有取代基的低级烷基，该取代基选自由低级烷基硫代基、苯基、羟基取代的苯基、硫代氨基甲酰基和N-低级烷基硫代氨基甲酰基所组成的组;有取代基的苯基，该取代基选自由羟基和氨基所组成的组;或是2-(桥)氧基吡咯烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于其中R4是乙酰氨基、吡啶(鎓)基、3-氨基-2-甲基吡啶(鎓)基、5-氨基-3-甲氧基吡啶(鎓)基、3-氨基甲酰基吡啶(鎓)基-4-苯基吡啶(鎓)基、喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基、6-氟喹啉(鎓)基、6-溴喹啉(鎓)基、6-甲基喹啉(鎓)基、6-甲氧基喹啉(鎓)基、3-溴喹啉(鎓)基、4-氯喹啉(鎓)基、4-甲基喹啉(鎓)基、异喹啉(鎓)基、2，3-环戊(并)吡啶(鎓)基、5，6，7，8-四氢喹啉(鎓)基、菲啶(鎓)基、1-甲基四唑基-5-硫代基、4-甲基噻唑啉(鎓)基或是式为
的基团;R6是丙烯基、甲基、甲基硫代甲基、硫代氨基甲酰基甲基、硫代氨基甲酰基丙基、N-甲基硫代氨基甲酰基甲基、4-羟苯基、3，4-二羟苯基、3-氨基-4-羟苯基、苄基、3，4-二羟基苯乙基或2-(桥)氧基-吡咯烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R1是氨基;R3是羧基;R5是羧基或是式为-COO-的基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于其中R2是呋喃基，噻吩基或氨基噻唑基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于其中R2是呋喃基或噻吩基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于其中的R4是喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基或式为
的基团;R6是硫代氨基甲酰基甲基、3，4-二羟苯基或3，4-二羟基苯乙基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐。
10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2[(S)-2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基-乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐。
11.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基｝-3-｛(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐。
12.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(S)-2-呋喃](羧酸)甲氧基亚氨基)-乙酰氨基｝-3-[(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐。
13.一种噻唑基乙酸衍生物，其特征在于它是下式化合物或它的盐
其中R11是氨基或被护的氨基;R2是有1-3杂原子的取代的或未取代的杂环基，杂原子选自由氧原子和硫原子所组成的组;R3是羧基或被护的羧基;式为-COO-的基团是羧基或被护的羧基。
14.一种下式头孢菌素化合物或其药学上可接受盐的制备方法
(其中R1是氨基或被护的氨基;R2是有1-3个杂原子的取代的或未取代的杂环基，杂原子选自由氧原子和硫原子所组成的组;R3是羧基或被护的羧基;R4是亲核化合物的残基;R5是羧基，被护的羧基或式为-COO-的基团，其特征在于该方法包括下列的一个或多个步骤(A)将下式(Ⅱ)的氧基亚氨基乙酸化合物、它的盐或它的活性衍生物
(其中R11是氨基或被护的氨基;R31是羧基或被护的羧基;R2的定义同上)与下式(Ⅲ)的7-氨基头孢菌素化合物或它的盐进行缩合反应
(其中R51是羧基、被护的羧基或是式为-COO-的基团，R4的定义同上)，或者(B)将下式(Ⅳ)的头孢菌素化合物或它的盐
(其中X1是反应基，R2、R11，R31和R51的定义同上)与亲核化合物(Ⅴ)或它的盐进行反应，或者，(C)将下式(Ⅵ)的头孢菌素化合物或其盐
(其中R11，R4和R51的定义同上)与式为
的化合物或它的盐进行缩合反应(式(Ⅶ)中Z是反应基;R2和R31的定义同上)，以及(D)当R11是被护的氨基和/或R31(和/或)R51是被护的羧基时，如果需要，从中除去所述的保护基团，以及
(E)如果需要，将产物转化成其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其特征在于它包括抗微生物有效量的权利要求1的头孢菌素化合物或它的盐以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1所给通式的化合物或其药学上可接受盐的用途，其特征在于它可用来治疗恒温动物的由微生物引起的感染。
全文摘要
一种式(I)的头孢菌素化合物其药学上可按受的盐及其合成的中间产物。式I中R
文档编号C07D501/24GK1043717SQ8910968
公开日1990年7月11日 申请日期1989年12月29日 优先权日1988年12月29日
发明者和田征夫, 斎藤邦夫, 高村则夫, 松下忠弘, 山口东太郎 申请人:田边制药株式会社