一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于头孢类抗菌药物技术领域，尤其涉及一种头孢洛林酯中间体母核的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日 本武田制药公司开发，美国Forest Laborstories公司获得市场授权，于2010年10月29 日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组 织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体 内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧 菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全 性较好。
[0003] 7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸 盐为头孢洛林酯的关键中间体，通常简称为头孢洛林中间体母核。现有文献（Bioorg&Med. Chem. 11(2003),2427-2437)报道的制备方法如下：
L〇〇〇5J 但共米用中倾既氧沽化拧盎形成尚云.团，中倾既氧苺性牧X，M会在沽化迓桎 中导致产生较多的δ-3异构体，其比例为7%~8%，取代反应之后收率为81%，δ-3异构 体的比例为6%左右，这会给纯化和中间体的质量控制带来很大麻烦，导致产物收率较低。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种头孢洛林酯中间体母核的制备 方法，该方法收率较高且纯度较高。
[0007] 本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：
[0008] Α)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到 活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐 或三氟甲磺酸酐；
[0009] Β)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基）-2-巯基噻唑反应，得到式（I)所示的 中间体；
[0010] C)将所述式⑴所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鑰盐；
[0011] D)将所述吡啶鑰盐进行脱保护反应，得到式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核；
[0012]
[0013] 优选的，所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
[0014] 优选的，所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或 多种。
[0015] 优选的，所述3-羟基头孢与有机溶剂的质量体积比为Ig : (1~10)ml。
[0016] 优选的，所述步骤A)中反应的温度为_40°C~0°C。
[0017] 优选的，所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比为1 : (0. 9~2)。
[0018] 优选的，所述季铵化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
[0019] 优选的，所述式（I)所示的中间体与季铵化试剂的摩尔比为1 : (0. 9~2)。
[0020] 优选的，所述步骤D)中脱保护反应为一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基。
[0021] 优选的，所述步骤D)具体为：
[0022] 将所述吡啶鑰盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，然后加入醇类 溶剂，减压浓缩后，加入第二有机溶剂与浓盐酸，反应后得到式（II)所示的头孢洛林酯中 间体母核。
[0023] 本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟 基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所 述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B) 将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基）-2-巯基噻唑反应，得到式（I)所示的中间体；C) 将所述式（I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鑰盐；D)将所述吡啶鑰盐进 行脱保护反应，得到式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本发明以对 甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了 剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了取代 过程中S -3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。
[0024] 实验结果表面，本发明步骤A)反应收率可达99%，并且不含δ-3异构体；头孢洛 林酯中间体母核的收率可达80%以上。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明实施例1中制备的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯 磺酰氧基）-3_头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图；
[0026] 图2为本发明实施例1中制备的式⑴所示的中间体的高效液相色谱图；
[0027] 图3为本发明实施例1中制备的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(l-甲基-4-吡啶 鑰）-2_噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的高效液相色谱图；
[0028] 图4为本发明实施例3中制备的式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核的高效液 相色谱图；
[0029] 图5为本发明实施例3中制备的式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共 振氢谱图；
[0030] 图6为本发明实施例3中制备的式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共 振氢谱图；
[0031] 图7为比较例1中得到活化后的中间体7 β -苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧 基）-3_头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图。
【具体实施方式】
[0032] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0033] 本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤:A)将3-羟 基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所 述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B) 将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基）-2-巯基噻唑反应，得到式（I)所示的中间体；C) 将所述式（I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鑰盐；D)将所述吡啶鑰盐进 行脱保护反应，得到式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核；
[0034]
[0035] 本发明以3-羟基头孢作为原料，原料易得；所述活化试剂优选为对甲苯磺酰氯、 苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯，最优选为对甲苯磺酰 〇
[0036] 将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，其中，所 述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比优选为I :(0.9~2)，更优选为I :(0.9~1.5);所述缚 酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选以甲醇钠、乙醇 钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种作为缚酸剂，更优选为碳酸钾和/或氢氧 化钾，最优选为碳酸钾；所述3-羟基头孢与缚酸剂的摩尔比优选为1 : (0. 9~2)，更优选为 1 : (0. 9~1. 5);所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制， 本发明中优选为乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺（DMF)与二氯甲烷中的一种或多种；所述3-羟基 头孢与有机溶剂的质量体积比优选为Ig : (1~10)ml，更优选为Ig : (3~6)ml ;所述反应 的温度优选为-40 °C~0 °C，更优选为-20