药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年10月8日、发明名称为"药物化合物的多晶型形式和假 多晶型形式"、申请号为201080045819.X的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及呈结晶对映异构体形式的（1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二 氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐和此盐的新多晶型形式和假多晶型形式（晶体形 式），所述晶体形式的制备方法，包含单独的或与抗菌剂（例如头孢他啶、头孢洛林酯）结合 的晶体形式的药物组合物、所述晶体形式与抗菌剂（例如头孢他啶、头孢洛林酯）结合来治 疗细菌感染的用途和通过给药与抗菌剂（例如头孢他啶、头孢洛林酯）结合的所述晶体形 式来治疗细菌感染的方法。
【背景技术】
[0003] 申请W0 02/10172描述了氮杂双环化合物及其与酸和碱的盐，并且尤其是反 式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶、四丁基铵 和钠盐的制备。申请W0 03/063864描述了包括反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺钠盐的化合物作为0 -内酰胺酶抑制剂的用途和与0 -丙氨 酸抗生素（例如头孢他啶）结合的所述内酰胺酶抑制剂的用途。
[0004] 在W0 02/10172中，描述了反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2. 1] 辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐的制备，它通过用钠交换四丁基铵抗衡离子，在预先用氢氧 化钠处理的离子交换树脂上洗脱该盐的水溶液，由W002/10172的实施例33b中所述的 化合物间接获得。除去水后获得固体形式的钠盐。下文中实验部分中，外消旋产物如W0 02/10172的实施例33c中所提到的结晶并且已通过制备的样品的X射线粉末衍射（XRPD) 分析表征（见实施例7和图6)。
[0005] 已发现仅一种对映异构体有活性，因此需要仅仅使用为（1R，2S，5R) -7-氧 代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的活性对映异构体（也 称为NXL104)。在实验室通过蒸发进行浓缩至干。实际上，通过冻干法去除水以获得均匀 固体形式。然而，已发现在水存在下NXL104的无定形形式不是很稳定并且易湿且密度低， 这样使得难以处理和保存，并且因此使得难以将其制备方法扩大至工业水平。本质上，在 实验室中进行冻干法已经是一项难以扩大至工业水平的技术。而且，如针对制备外消旋物 的原材料所述和如实施例10中所述在树脂上进行的离子交换法昂贵并且由于使用大量树 月旨、定量离子交换所必需的用水稀释而生产率低，操作持续时间十分长且所需能量消耗高， 也由于这些原因，将难以在工业规模上使用所述方法。
[0006] (1R，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的 钠盐为内酰胺酶抑制剂，其与蛋白质反应形成共价键。虽然它不是内酰胺，但这 种反应性抑制剂，由于N-氧代磺酰脲环内力，正如内酰胺一样，本身对水分和热敏感。 (1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐降解 的主要方式是通过水解N-氧代磺酰脲环。为将降解减到最少，有利的是在室温或低温下分 离这种分子并且将在水溶液中的暴露持续期缩到最短。如申请W0 02/10172所述，在结晶 或冻干期间达到这些条件，但是在将水溶液浓缩至干期间难以达到。实际上，仅能通过将含 有（1R，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的 水溶液冻干法浓缩，来获得呈无定形形式的洁净产物。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及式呈水合或无水结晶对映异构体形式的式（I)的（1R，2S，5R)-7-氧 代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的新型晶体形式（也称 为NXL104)。
[0008] 本发明涉及NXL104的4种新型晶体形式，即"A"、"B"、"D"和"E"，
【主权项】
1. 一种式（I)的（IR，2S，5R)-7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮杂双环化2. 1]辛 焼-2-甲醜胺的轴盐，其呈水合或无水结晶对映异构体形式：
2. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在约8. 5+/-0. 5度2 0和约15. 3+/-0. 5度2 0处具有至少2个特征峰的X射线衍 射图谱。
3. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在约8. 5+/-0. 5度2 0、约15. 3+/-0. 5度2 0和约16. 4+/-0. 5度2 0处具有至少3 个特征峰的X射线衍射图谱。
4. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在约 8. 5+/-0. 5 度 2 0、约 15. 3+/-0. 5 度 2 0、约 16. 4+/-0. 5 度 2 0 和约 17. 0+/-0. 5 度2 0处具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
5. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在约 8. 5+/-0. 5 度 2 0、约 15. 3+/-0. 5 度 2 0、约 16. 4+/-0. 5 度 2 0、约 17. 0+/-0. 5 度2 0和约24. 3+/-0. 5度2 0处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
6. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在2 0 (±0. 5° ) 8. 48、15. 34、16. 38、17. 04、24. 28处具有5条特征线且在8. 48处具 有一条特异线的X射线衍射图谱。
7. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其二水合物假多晶型形式"E"， 其具有在 20 (±0.5° )13.65、15.01、15.38、15.72、19.42处具有5条特征线且在15.01和 24. 57处具有2条特异线的X射线衍射图谱。
8. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式"B"，其具有在约 13. 0+/-0. 5度2 0和约16. 5+/-0. 5度2 0处具有至少2个特征峰的X射线衍射图谱。
9. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式"B"，其具有在约 13. 0+/-0. 5度2 0、约16. 5+/-0. 52 0度和约17. 2+/-0. 5度2 0处具有至少3个特征峰的 X射线衍射图谱。
10. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式"B"，其具有在约 13. 0+/-0. 5 度 2 0、约 16. 5+/-0. 5 度 2 0、约 17. 2+/-0. 5 度 2 0 和约 17. 5+/-0. 5 度 2 0 处 具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
11. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式"B"，其具有在约 13. 0+/-0. 5 度