一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含酰基的杂芳烃类化合物的合成方法，更具体地涉及一种甲酰 基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学合成领域，尤其是药物化学领域，甲基基杂芳烃类结构可应用于多种 杂芳基衍生物的合成与设计之中，例如咪挫啦啶类结构作为一种具普遍存在在天然产物或 合成药物中的结构单元而备受关注，其存在于唑吡坦、阿吡坦、奥普利农等药物结构中并显 示了广泛的生物活性，由此可见，开发该类甲酰基化产物将对药物合成领域产生积极、深远 的影响。
[0003] 迄今为止，广大的科研院所和高校、企业均对含有咪唑吡啶类结构的化合物进行 了多方位的实验探宄，并报道了多种有关该类化合物的修饰或制备工艺，例如：
[0004] ZhanHaiying等（"Ruthenium-catalyzeddirectC_3oxidativeolefination ofimidazo[l，2-a]pyridines"，RSCAdv.，2014, 4, 32013-32016)报道 了一种 [RUCl2(p-Cymene)]2催化的吡啶类衍生物与丙烯酸酯类化合物的氧化烯烃化反应，成功制 备得到C-3偶联产品。该方法具有高区域选择性和E型立体选择性，可应用于合成以咪唑 [1，2-a]吡啶为核心结构的生物活性分子之中。
[0005] CaoHua等（"One-PotRegiospecificSynthesisofImidazo[l，2_a]pyridine s:ANovel,Metal-Free,Three-ComponentReactionfortheFormationofC~N,C-〇,and C-SBonds",OrganicLetters, 2014, 16, 146-149)公开了一种三组分反应构建取代的吡啶 类衍生物的方法，该方法无需过渡金属而具有环境友好和成本低廉的优点，同时底物适应 范围较宽，对实际的药物合成和设计大有裨益。
[0006] ZhaoLimin等（"Highlyregioselectivepalladium-catalyzeddirectcross-c ouplingofimidazo[1，2_a]pyridineswitharylboronicacids"，CatalysisComm unications, 2014, 56, 65-67)报道了一种钮催化的卩比啶类衍生物与芳基硼酸的交叉偶联反 应，其同样实现了C-3位的高度区域选择性。该方法提供了一种制备多取代吡啶类衍生物 的新方法，对该类化合物的制备工艺研宄具有时代意义。
[0007] 虽然已经存在多种吡啶类衍生物的合成工艺，但对于该类化合物的甲酰化修饰方 法却少有报道。为了弥补上述缺陷，本发明人通过大量的实验探索而开发了一种新型的甲 酰基杂芳烃类药物中间体化合物的制备方法，其能够实现目标产物的高收率制备，且具有 反应迅速的特点，具有广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0008] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研 宄而开发了一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法。
[0009] 具体而言，本发明提供了一种式（I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合 成方法，
【主权项】
1. 一种式（I)所示甲酷基杂芳姪类药物中间体化合物的合成方法，
所述方法包括；在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，式（II)化合物 和式（III)化合物发生反应，而得到式（I)化合物，
其中，R1-R4各自独立地选自H、C 1-Ce烧基、C 1-Ce烧氧基、苯基或硝基。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为化C1、化化、己酸铜 (化(0Ac)2)、S氣甲横酸铜（化(0Tf)2)、己酷丙酬铜（化(acac)2)或S氣己酷丙酬铜中的任 意一种；优选为S氣甲横酸铜（化(0Tf)2)或S氣己酷丙酬铜，最优选为S氣己酷丙酬铜。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于；所述氧化剂为K 2S2〇8、叔了基过 氧化氨（TBHP)、二氯二氯基苯酿值DQ)、过氧化二叔了基值TB巧中的任意一种；其中，最优 选为TBHP。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应助剂为N-横酸了 基化晚对甲苯横酸盐和环辛四締S幾基铁的混合物，其中N-横酸了基化晚对甲苯横酸盐 和环辛四締S幾基铁的摩尔比为1:0. 1-0. 2。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于；所述式（III)化合物例如 可为N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二己基甲酷胺、N，N-二异丙基甲酷胺或N-甲基-N-苯基甲 酷胺等，最优选为N-甲基-N-苯基甲酷胺。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物与式（III) 的摩尔比为1:1-2。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0. 02-0. 06。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:2-2. 4。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物与反应助剂 的摩尔比为1:0. 05-0. 08,即式（II)化合物的摩尔用量与N-横酸了基化晚对甲苯横酸盐和 环辛四締S幾基铁两者的摩尔用量之和的比为1:0. 05-0. 08。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：反应温度为70-100°C ;反应时间为 8-12小时。
【专利摘要】本发明涉及一种式(I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物发生反应，而得到式(I)化合物，其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或硝基。该方法催化剂、氧化剂、反应助剂和反应底物的选择与组合，从而实现了特定位点的甲酰化，且产率具有良好的产率，在药物中间体合成方法领域具有广泛的应用前景和潜力。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104592225
【申请号】CN201510036346
【发明人】庄伟萍
【申请人】庄伟萍
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月23日