(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用图
【专利说明】(氮杂）中氮茚衍生物及其药物用途
[0001] 本申请为国际申请PCT/JP2011/072201于2013年5月20日进入中国国家阶段、申 请号为201180055764. 5、发明名称为"（氮杂）中氮茚衍生物及其药物用途"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及可用作药物的（氮杂）中氮茚衍生物。
[0003] 更具体而言，本发明涉及（氮杂）中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受 的盐等，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关 的疾病的药剂。
【背景技术】
[0004] 尿酸是人体中嘌呤代谢的终产物。在很多哺乳动物中，不同于人类，尿酸在肝脏中 被尿酸氧化酶（尿酸酶）进一步分解成通过肾脏排泄的尿囊素。在人类中，尿酸排泄的主要 途径是肾脏，其中约三分之二的尿酸从尿中排出。其余从粪便中排出。当发生尿酸的产生 过量或者排泄降低时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分成尿酸产生过量型、尿酸排泄不足 型及其混合型。高尿酸血症的这种分类具有重要的临床意义。为了降低治疗剂的副作用， 根据每一类别来选择治疗剂（例如，参见非专利文献1)。
[0005] 在尿酸产生过量型高尿酸血症中，尿酸的尿排泄增加，并且当使用尿酸促排药物 进一步提高尿酸的尿排泄时，有可能发展出尿路结石并发症。因此，原则上，在尿酸产生过 量型中使用尿酸产生抑制剂（或者有时称作尿酸合成抑制剂，下文中称作"尿酸产生抑制 齐n别嘌呤醇。
[0006] 来自于饮食以及内源性合成的嘌呤体最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤而产生 尿酸。别嘌呤醇被开发为黄嘌呤氧化酶抑制剂以及唯一在医疗实践中使用的尿酸产生抑制 齐U。然而，尽管据报道别嘌呤醇在高尿酸血症及其引起的各种疾病中有效，但是也已经报道 了严重的副作用，例如中毒综合征（超敏性血管炎）、Stevens-Johnson综合征、剥脱性皮 炎、再生障碍性贫血、肝功能不全等（例如，参见非专利文献2)。已指出原因之一在于别嘌 呤醇具有核酸样结构而抑制了嘧啶代谢途径（例如，参见非专利文献3)。
[0007] 另一方面，在尿酸排泄不足型高尿酸血症中，尿酸排泄减少。据报道，当使用别嘌 呤醇时，别嘌呤醇被代谢成羟嘌呤醇，而羟嘌呤醇通过与尿酸相同的机制经肾脏排泄，因 此，羟嘌呤醇的排泄也减少并且提高了肝脏疾病的发生率（例如，参见非专利文献4)。因 此，原则上，在尿酸排泄不足型中使用尿酸促排药物例如丙磺舒、苯溴马隆等。但是这些尿 酸促排药物也产生例如胃肠功能紊乱或尿路结石等的副作用。特别是，已知苯溴马隆有可 能在特异质患者的情况下引起暴发性肝炎（例如，参见非专利文献5和6)。
[0008] 因此，据称，现有的尿酸产生抑制剂和尿酸促排药物两者在患者中具有使用限制 或者严重的副作用。因此，希望开发易于使用的用于治疗高尿酸血症等的药剂。
[0009] 尿酸主要由肾脏消除，迄今为止已在一些实验中使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊 泡（BBMV)研究了肾脏中的尿酸动力学（例如，参见非专利文献7和8)。已知在人类中，尿 酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的重吸收和分泌机制（例如，参见非专利 文献9)。
[0010] 在近几年中，已经鉴定出了编码人肾脏尿酸转运蛋白的基因（SLC22A12)(例如， 参见非专利文献10)。由该基因（尿酸转运蛋白1，下文中称作"URAT1"）编码的转运蛋白 是属于0AT家族的12次跨膜型分子。URATlmRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾脏组 织切片中观察到URAT1定位在近端小管的顶侧。在使用爪蟾卵母细胞表达系统的实验中， 显示出通过URAT1摄取尿酸。此外，显示尿酸的摄取是通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪羧 酸（PZA)和烟酸等交换而被转运的，并且尿酸促排药物丙磺舒和苯溴马隆抑制通过URAT1 进行的尿酸摄取。因此，正如使用膜囊泡的实验所预期的，强烈暗示了 URAT1是尿酸/阴离 子交换蛋白。就是说，显示出URAT1是在肾脏中的尿酸重吸收中起到重要作用的转运蛋白 (例如，参见非专利文献10)。
[0011] 另外，URAT1和疾病之间的关系变得清晰。特发性肾性低尿酸血症是其中由于肾 脏中尿酸动力学异常而使尿酸排泄增加并且血清尿酸水平变低的疾病。已知该疾病通常与 尿路结石或运动后急性肾衰竭相关。URAT1被鉴定为肾性低尿酸血症的致病基因（例如，参 见非专利文献10)。这些事实也强烈暗示了 URAT1负责控制血液尿酸水平。
[0012] 因此，具有URAT1抑制活性的物质可被用作用于治疗和预防与高血清尿酸水平相 关的疾病即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、或尿路 结石等的药剂。
[0013] 在治疗高尿酸血症中，据报道，尿酸产生抑制剂别嘌呤醇和具有尿酸促排活性的 药剂的组合与单独使用别嘌呤醇相比，更强烈地降低血清尿酸水平（例如，参见非专利文 献11和12)。因此，在使用单个现有药剂的治疗不能产生足够的效果时，通过组合使用尿酸 产生抑制剂和尿酸促排剂可以期望更高的治疗效果。此外，对于尿酸排泄不足型高尿酸血 症，认为由于可以通过降低血清尿酸水平来减少尿酸的尿排泄，所以可以降低由尿酸促排 剂单一疗法导致的尿路结石风险。另外，对于混合型高尿酸血症，预期会有高治疗效果。因 此，据预期，具有尿酸产生抑制活性和尿酸促排活性两者的药剂会成为极其有用的用于预 防或治疗高尿酸血症等的药剂。
[0014] 已知天然产物桑色素是具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URAT1抑制活性两者的化 合物（参见非专利文献13)。
[0015] 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水杨酸衍生物是已知的（参见专利文献 1-5)。然而，在文献中，既未描述也未暗示任何与本发明的（氮杂）中氮茚衍生物相关的内 容。
[0016] 专利文献1 :国际公开号W02007/043400小册子
[0017] 专利文献2 :国际公开号W02007/043401小册子
[0018] 专利文献3 :国际公开号W02008/126898小册子
[0019] 专利文献4 :国际公开号W02008/126899小册子
[0020] 专利文献5 :国际公开号W02008/126901小册子
[0021] 非专利文献 1 :Atsuo Taniguchi 及 1 人，Modern Physicians，2004, Vol. 24，No. 8, pp.1309-1312
[0022] 非专利文献 2 :Kazuhide Ogino 及 2 人，Nihon Rinsho (Japan Clinical)，2003, Vol. 61，增刊 1，pp. 197-201
[0023] 非专利文献 3 :Hideki Horiuchi 及 6 人，Life Science，2000, Vol. 66, No. 21， pp.2051-2070
[0024] 非专利文献 4