专利名称：水鬼蕉碱的氮化衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及水仙环素和水鬼蕉碱(pancratistatin)的氮化衍生物，以及其制备 方法和其在癌症化疗中的用途。
背景技术：
水仙环素丄属于石蒜科家族的生物碱。分离自水仙花的鳞茎，其细胞毒素性质公 开于 1967 年「Nature, 213, 595-6, (1967)]。后来，从 Pancratium Iittorale (拉丁文，无 中译文)中分离出水鬼蕉碱2，一种水仙环素的接近衍生物J. Chem. Soc. Chem. Commun.，M， 1693-4， (1984)]。
权利要求
1. 一种具有下述通式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其符合下式(Ibis)
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于&代表基团-C(0) R’，其中 R’代表芳基基团，优选任选取代的苯基，R1为如权利要求1中定义的且有利地代表氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于其选自下述化合物
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用作特别地预期用于癌症治疗的药 用药物。
7.—种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于其进一步包括至少一种其它有效成分。
9.一种药物组合物，其包括(i)至少一种根据权利要求1至5中任一项的化合物，和( )至少一种其它有效成分，作为同时使用、分开使用或在一定时间连续使用的组合产品。
10.根据权利要求8所述的组合物或根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所 述有效成分选自抗癌剂，例如6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、5-氟 尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、雷替曲塞、依立替康、托泊替康、依托泊苷、柔红霉素、多柔比 星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸 氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、链佐星、卡钼、顺钼、奥沙利钼、丙卡巴胼、达卡巴嗪、博 来霉素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、L-门冬酰胺酶、氟他胺、 尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨鲁米 特、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、奥曲肽或兰瑞肽。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的组合物，其用作用于癌症治疗的药用药物。
12.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其特征在于式 (I)的化合物是通过下式(II)的化合物反应获得的
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该方法包括下述连续步骤(i)氢解游离胺形式的如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物，得到其中 R1 = R2 = H的式⑴的化合物，( )任选地进行在前述步骤(i)中获得的游离胺的一个或几个取代步骤，得到其中基 团R1和&的至少一个不代表氢原子的式(I)的化合物，和(iii)从反应介质中分离在前述步骤(i)或(ii)中获得的式(I)的化合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于在式(I)的化合物的情况下，其中R1和 R2与它们载有的氮原子一起形成任选地被下述基团取代的1，2，3_三唑直链或支链的C1 至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂 芳基基团，该方法包括下述连续步骤(i)如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物与式A-C ε CH的炔烃的环加 成，其中A代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或 支链的C2至C6炔基、芳基或杂芳基基团，和( )从反应介质中分离在前述步骤(i)中获得的式(I)的化合物。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其特征在于N3基团位于环的同侧作为OR3基团的如权利要求12中定义的式(II)的化合物是通过用无机叠氮化物亲核取代下 式(III)的化合物获得的
16. 一种具有下式(II)的化合物
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于其符合下式
全文摘要
本发明涉及水仙环素和具有下述通式(I)的水鬼蕉碱的氮化衍生物及其药学可接受的盐。本发明还涉及这些化合物在癌症治疗中的用途及其制备方法。
文档编号C07D491/04GK102137867SQ200980134217
公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年7月28日
发明者F·玛丽昂, J·法伊, J-P·阿内罗 申请人:皮埃尔法布雷医药公司