抗血小板药物azd6482的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 抗血小板药物AZD6482的制备方法。
【背景技术】
[0002] AZD6482是由澳大利亚的Kinacia Pty Ltd公司发现（KN-193)，后经阿斯利康 (Astrazeneca)制药公司开发的一种革E1向小分子药物，主要作为磷酸肌醇3激酶（PI3K)的 高选择性抑制剂。该分子目前已经完成了 I期临床研宄，其结果表明该分子高选择性靶向 作用于PI3K 0，可抑制血栓的形成，而不影响正常的止血。临床上可用于抗血小板及其相关 病症的治疗。
[0003] AZD6482 的化学名为：2-[[(lR)-1-[7-甲基 _2_(吗啉-4-基）-4_ 氧代-4H-吡啶 并[l，2_a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸（I)，其结构式为：
【主权项】
1. 一种抗血小板药物AZD6482 (I)的制备方法，
其制备步骤包括；丙醒在甲醇钢、氨化钢或二异丙基胺基裡作用下与甲酸甲醋、甲酸己 醋或甲酸异丙醋发生亲核取代反应，再与己酷基己酷胺发生环合反应（一）制得3-己酷 基-5-甲基-2-化晚酬；所述3-己酷基-5-甲基-2-化晚酬与氯化剂发生氯化反应得到 2-氯-3-己酷基-5-甲基化晚；所述2-氯-3-己酷基-5-甲基化晚与二[二（S甲基娃基） 氮]锋和=(二亚节基丙酬）二钮或甲酷胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-己 酷基-5-甲基化晚；所述2-氨基-3-己酷基-5-甲基化晚与4,4' -(1，3-二氧代-1，3-丙 烧二基）二吗咐在对甲苯横酸的催化作用下发生环合反应（二）得到9-己酷基-7-甲 基-2-(吗咐-4-基）-4H-化晚并[l，2-a]喀晚-4-酬；所述9-己酷基-7-甲基-2-(吗 咐-4-基）-4H-化晚并[l，2-a]喀晚-4-酬在四己氧基铁的催化作用下与R-叔了基亚横酷 胺发生胺化反应，再经还原反应得到9- (1R-氨基己基）-7-甲基-2-(吗咐-4-基）-4H-化 晚并[l，2-a]喀晚-4-酬；所述9-QR-氨基己基）-7-甲基-2-(吗咐-4-基）-4H-化晚并 [1，2-a]喀晚-4-酬与式IX化合物在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制 得式X化合物；
其中；式IX化合物中的X为氣、氯、漠或舰，R为氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、締丙 基、正了基或叔了基； 其中；当R为氨时，式X化合物为AZD6482(I);当R为甲基、己基、正丙基、异丙基、締丙 基、正了基或叔了基时，式X化合物在碱促进剂作用下发生醋水解反应制得AZD6482 (I)。
2. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述氯化反应的氯化剂为二氯亚讽、草酷 氯、=氯化磯、五氯化磯或=氯氧磯；W及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烧、1,2-二 氯己烧或二甲亚讽。
3. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述二[二甲基娃基）氮]锋和S (二亚节基丙酬）二钮的氨基取代反应的溶剂为甲苯、二氯甲烧、1,2-二氯己烧、己膳或四 氨快喃；W及所述该氨基取代反应的助催化剂为=苯基麟、=叔了基磯、二苯基-2-化晚基 麟、S (邻甲苯基）麟或二（二苯基麟基）甲烧。
4. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述甲酷胺和硫酸铜的氨基取代反应的
溶剂为甲酷胺；w及所述该氨基取代反应的助催化剂为碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钟、叔了醇 钟、甲醇钢、己醇钢或碳酸飽。
5. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述环合反应（二）原料2-氨基-3-己 酷基-5-甲基化晚与4,4'-(1，3-二氧代-1,3-丙烧二基）二吗咐的投料摩尔比为1 : 1-2; 化及所述环合反应（二）的溶剂为甲苯、二甲亚讽、N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二甲基己酷 胺、二甲苯、苯甲離或二苯離；W及所述环合反应（二）的温度为100-200°C。
6. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述手性胺化反应原料9-己酷基-7-甲 基-2-(吗咐-4-基）-4H-化晚并[1，2-a]喀晚-4-酬与R-叔了基亚横酷胺的投料摩尔比 为1 : 0. 5-1. 5 ; W及所述胺化反应温度为25-100°C ; W及所述胺化反应的溶剂为己膳、二 氯甲烧、甲苯、2-甲基四氨快喃或四氨快喃。
7. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述还原反应的还原剂为棚氨化钢、棚氨 化钟、氯基棚氨化钢、9-棚双环（3, 3,1)-壬烧、四氨侣裡、棚烧?二甲硫離或红侣；W及所 述还原反应的温度为0-50°C ; W及所述还原反应的溶剂为四氨快喃、甲醇、己醇、异丙醇、己 膳、二氧六环或甲苯。
8. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述缩合反应的催化剂为舰化亚铜、舰 化亚锋、氯化亚锡、氯化钮、醋酸钮或=(二亚节基丙酬）二钮；W及所述缩合反应的助催化 剂为=苯基麟、=(邻甲苯基）麟、=叔了基麟、二苯基-2-化晚基麟、i，r-双（二苯基麟 基）二茂铁、N-甲基苯甘氨酸或k脯氨酸；W及所述缩合反应的碱促进剂为碳酸飽、氨氧 化钟、叔了醇钟、叔了醇钢、氨化钢、氨基钢、正了基裡或苯基裡；W及所述缩合反应的温度 50-150°C ;化及所述缩合反应的溶剂为己醇、四氨快喃、己膳、甲苯、己膳、二甲亚讽、N，N-二 甲基甲酷胺或N-甲基化咯烧酬。
9. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述醋水解反应的碱促进剂为氨氧化 钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸钢、叔了醇钟、叔了醇钢、甲醇钢或己醇钢；W及所述醋水解反应 的溶剂为甲醇、己醇、异丙醇、己二醇、四氨快喃或己膳，或前述任两种溶剂所组成的混合溶 剂；W及所述醋水解反应温度为〇-90°C。
10. 根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述式IX化合物为邻氯苯甲酸、邻漠苯 甲酸、邻氯苯甲酸甲醋、邻漠苯甲酸甲醋、邻氯苯甲酸己醋或邻漠苯甲酸己醋。
【专利摘要】本发明揭示了一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：以丙醛和乙酰基乙酰胺等常见化工原料制备得到重要中间体3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)，该中间体经过氯化、取代、环合、手性胺化还原以及缩合、水解等步骤制得AZD6482(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P7-02, A61K31-5377, C07D471-04
【公开号】CN104592222
【申请号】CN201410828556
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月26日