新型药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲 亚砜溶剂化物的口服溶液用粉剂（POS)，所述溶剂化物由下式（I)表示，称为曲美替尼二甲 亚砜、Mekinist"二甲亚砜、GSKl 120212B，下文也称为化合物A :
【背景技术】
[0003] N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧 代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺作为未溶剂化化合物 (下文的化合物B)，是在国际申请号PCT/JP2005/011082(国际申请提交日为2005年6月 10日、国际公开号为WO 2005/121142和国际公开日为2005年12月22日）中与其药学上 可接受盐和溶剂化物一起，作为用做MEK活性的抑制剂，尤其在治疗癌症中公开且要求权 利的化合物，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文。化合物B是实施例4-1的化合 物。化合物B能如国际申请号PCT/JP2005/011082所述制备。化合物B能如2006年1月 19日公开的美国专利公开号US 2006/0014768所述制备，所述专利的完整公开内容通过引 用纳入本文。化合物B是实施例4-1的化合物。
[0004] 化合物B适宜采用二甲亚砜溶剂化物、化合物A或曲美替尼二甲亚砜形式。后文 中，"曲美替尼"指曲美替尼二甲亚砜。化合物B适宜采用选自以下的溶剂化物形式：水合 物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1- 丁醇。溶剂化物和盐 形式能由本领域技术人员根据例如国际申请号PCT/JP2005/011082或美国专利公开号US 2006/0014768所述制备。化合物A根据美国专利公开号2006/0014768的实施例4-149制 备。
[0005] 口服固体药物剂型是用于分散药学活性化合物的流行且有用的药物形式。已知多 种这类形式，包括片剂、胶囊、丸剂、口含锭剂和粉末剂。
[0006] 然而，达到商业规模的可接受口服固体药物剂型的配制尚未明确。体内施用时，各 药物化合物在治疗药物水平方面作用独特。此外，药学活性化合物尤其是抗肿瘤化合物，通 常与不需要的副作用如毒性（例如基因毒性、致畸性）和不需要的物理或心理表现相关。除 了平衡药物与赋形剂的独特化学性质，药物必须以特定量施用，所述量足以提供所需治疗 药物水平，但小于产生无法接受副作用的量，或在特定药物的治疗窗口内。此外，配制和制 造工艺必须如此以提供完整剂型，维持其完整性直至使用。所述剂型还必须具有可接受的 溶解和崩解特性以在使用中提供所需特性。溶解度低和/或采用溶剂化物形式的药学活性 化合物可能在制备高质量剂型形中出现特别挑战。这些挑战包括体内施用和去溶剂化后的 不充足和不恒定暴露，去溶剂化会释放能显示弱药效学特性的未溶剂化化合物。
[0007] 在多种肿瘤类型中对化合物A进行评价，而且最近的III期研宄中，化合物A显 示在有BRAF V600-突变的阳性转移黑素瘤对象中显示抗肿瘤活性。化合物A作为单一疗 法和与其它抗癌药物的组合正被开发，所述其它抗癌药物包括细胞毒性药物和靶向小分子 抑制剂。已向FDA提交新药申请（NDA)用于批准0. 5mg、l. Omg和2. Omg的化合物A片剂。 国际申请号PCT/US2011/066021(国际申请提交日为2011年12月20日、国际公开号为 WO 2012/088033和国际公开日为2012年6月28日）公开了化合物A的固体剂型，特别是 0? 5mg、1.0 mg和2. Omg片剂并要求权利。
[0008] 尽管公开的片剂用于成人时可接受，但所述片剂不优选用于向儿童或吞咽片剂困 难的个体施用化合物A。在儿童群体中，通常需要药物可作为粉末剂提高，以复原成口服悬 液或溶液。该粉末剂需要尝试干燥混合多种赋形剂与活性物质，以期提供流动特性良好且 含量均匀的粉末混合物。
[0009] 关于化合物A在儿童制剂中的应用，存在数种额外挑战。例如，药物物质的性质有 利于二甲亚砜溶剂化物在高湿度或水环境下转化成去溶剂化形式，从而标准制剂不能提供 适当的物理稳定性和水溶解度。另外，化合物A对光非常敏感，因此包装关系到剂型稳定 性。此外，发现药物味苦。
[0010] 这些担忧的大量实现会对化合物A体内施用产生不利影响。
[0011] 需要提供适于向儿童群体施用的化合物A的制剂。
【发明内容】
[0012] 本发明涉及化合物A的口服溶液用粉剂（POS)，其适合用水复原。本发明还涉及制 备的水溶液、制剂，尤其是稳定的口服药物制剂，其包括与水性载剂混合的化合物A。另外， 本发明涉及制备这些制剂的方法。
【附图说明】
[0013]图1 :图1描述曲美替尼在多种增溶剂存在下的水溶解度。
[0014] 图2 :图2描述随着时间和Cavitron浓度而变化的浓度分布曲线，初始浓度为 lmg/mL曲美替尼。
[0015] 图3 :图3描述HPMC和多种增溶剂对曲美替尼水溶解度的影响，初始浓度为Img/ mL曲美替尼。
[0016] 图4 :图4描述使用多种增溶剂下，0? 05mg/mL化合物B随着时间变化的溶解度特 性。
[0017] 图5 :图5描述在不同的调味体系下，活性曲美替尼溶液与匹配安慰剂之间的距离 值及其鉴别指数。
【具体实施方式】
[0018] 在一个实施方式中，本发明涉及含化合物A的口服药物剂型，所述剂型适宜是粉 末形式，所述剂型适宜以商业规模生产。这些粉末形式有助于提供安全且有效的治疗。
[0019] 在一个实施方式中，本发明涉及制备的水性制剂，适宜是稳定的口服水性药物制 剂，包括与赋形剂和水性载剂混合的化合物A。这些制备的水性形式有助于提供安全且有效 的治疗。
[0020] 本文所用的术语"口服溶液用粉剂（POS) "指含药物赋形剂和化合物A的药物制 剂。
[0021] 与赋形剂混合的化合物A的直接粉末混合物称为口服溶液用粉剂（POS)。施用前， POS用水性载剂复原形成澄清或有些许颜色的溶液。所述溶液根据患者体重或体表面积施 用。
[0022] 发现化合物A可能受光不稳定性影响。无法接受水平的光降解的可能性尤其重 要，因为光催化的降解产物可能有毒。
[0023] 在一个实施方式中，本发明涉及含一定量化合物A的口服溶液用粉剂（P0S)，所述 量选自：约〇. 1% w/w，适宜小于0. 1% w/w，适宜约0. 043% w/w。这些制剂有助于提供安全 且有效的治疗。
[0024] 在一个实施方式中，本发明涉及含化合物A的口服溶液用粉剂（P0S)，其中增溶剂 与化合物A之比大于100比1，适宜大于1000比1，适宜大于1500比1，适宜约1771比1。 这些制剂有助于提供安全且有效的治疗。
[0025] 发现化合物A可在操作和配制过程中经历去溶剂化，导致形成未溶剂化的化合物 B。化合物B的溶解度远低于化合物A，当从药物组合物中释放时对其药效产生负面影响。 本发明制剂适宜包含一定量的去溶剂化化合物B，所述量相较化合物A不超过30%，适宜不 超过25%，适宜不超过20%，适宜不超过15%，适宜不超过10%，适宜不超过5%，适宜不超 过2%。该制剂有助于提供安全且有效的治疗。
[0026] 发现化合物A在体内施用后能显示弱暴露和吸收。本发明的口服溶液用粉剂 (POS)适宜包含微粒化的化合物A，其中至少90%的化合物A颗粒为1-20微米，适宜为 2. 2-10.5微米，该制剂提供可接受的暴露/吸收特性。本发明的口服溶液用粉剂（POS)适 宜包含微粒化的化合物A，其中至少50%的化合物A颗粒为1-6微米，适宜为1. 5-4. 3微米， 该制剂提供可接受的暴露/吸收特性。本发明的口服溶液用粉剂（POS)适宜包含微粒化的 化合物A，其中至少10%的化合物A颗粒为0. 01-3. 0微米，适宜为0. 77-1. 3微米，该制剂 提供可接受的暴露/吸收特性。这些制剂有助于提供安全且有效的治疗。
[0027] 在一个实施方式中，本发明口服溶液用粉剂（POS)中化合物A未微粒化颗粒的粒 径分布是90%的化合物A颗粒不大于140微米，适宜为120微米或更小。该制剂提供可接 受的暴露/吸收特性。这些制剂有助于提供安全且有效的治疗。
[0028] 本文所用的术语"改善性质"和其衍生词考虑化合物A从POS (采用本发明的一方 面）体内释放的药代动力学特性相较某一制剂（不采用本发明该方面）的数种优势，所述 制剂适宜以商业规模生产。改善性质的示例包括：当POS与水性载剂混合时，口服生物利用 度增加、物理和化学稳定性提高、光稳定性提高、药代动力学特性恒定、药代动力学特性改 善、溶出速率恒定以及口服药物制剂稳定。
[0029] 除非另有定义，本文所用的术语"药物"或"活性成分"和其衍生词指化合物A或 N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四 氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜。
[0030] 本文所用的术语"化合物B"和其衍生物指N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺，作为游离或无盐和未溶剂化的化合物。化合物B还指一定量化合物A中所 述量的游离或无盐和未溶剂化的化合物。
[0031] 本文所用的术语"商业规模"和其衍生词指制备大于约20kg POS的批量规模，适 宜大于50kg，适宜大于75kg，或适于制备至少约10, 000P0S剂量的批量大小，适宜至少约 25, 000剂，适宜至少约50, 000剂。
[0032] 术语"有效量"和其衍生词指一定量的药物或活性成分，其会引起例如研宄人员或 临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物或医学响应。此外，术语"治疗有效量"指与 未接受所述量的对应对象相比，引起治疗改善、治愈、防止或减轻疾病、紊乱或副作用，或者 疾病或紊乱进展速度降低的任何量。该术语的范围还包括有效提高正常生理功能的量。
[0033] 本文所用的术语"共施用"指同时施用或以任何方式分开依序施用含化合物A的 固体或液体口服药物剂型和其他一种或多种活性剂，所述活性剂已知用于治疗癌症，包括 化疗和放疗。本文所用的术语"其它一种或多种活性剂"包括已知或证明在施用于需要癌 症治疗的患者时显示有利性质的任何化合物或治疗剂。如本文所用，"其它一种或多种活性 剂"与其它一种或多种抗肿瘤剂可互换使用。优选地，若非同时施用，所述化合物在彼此接 近的时间内施用。此外，化合物是否以同一剂型施用无关紧要，例如一种化合物可注射施用 而另一化合物可口服施用。适当地，"共施用"基本由含化合物A的液体口服药物剂型和含 其它活性剂的第二药物剂型组成。适当地，"共施用"基本由含化合物A的液体口服药物剂 型、含其它活性剂的第二药物剂型以及含另一活性剂的第三药物剂型组成。
[0034] 通常，对所治疗易感肿瘤有活性的任何抗肿瘤剂可在本发明的癌症治疗中共施 用。所述药剂的示例可参见《癌一肿瘤学原理与实践》(Cancer