氢溴酸沃替西汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及式（I)化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷 基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐的制备方法，该化合物又名氢溴酸沃替西汀是一种新型抗抑郁药 物。
【背景技术】
[0002] 氢溴酸沃替西汀（Vortioxetine hydrobromide，I)是由丹麦灵北制药公司 (Lundbeck)和日本武田药品公司（Takeda Pharmaceutical)联合研发的一种新型抗抑郁 药物，商品名为Brintellix。2013年9月获得美国食品药品管理局（FDA)批准该药用于治 疗成年人重度抑郁症（MDD)。其结构式如下：
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[0004] 丹麦灵北制药公司专利第W0200714405号、第W02013102573号报道，以邻溴碘苯、 2, 4-二甲基苯硫酚、哌嗪或者2-溴苯硫酚、2, 4-二甲基碘苯、哌嗪为原料在二（二亚苄基 丙酮）钯（Pddba2)和1，广-联萘-2-2'-双二苯膦（BINAP)的催化下经一步或多步方 法来制得氢溴酸沃替西汀，其合成方法如下：
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[0007] 方法（1)中，邻溴苯硫酚原料昂贵，市场供应量小，不适合工业化生产；上述三种 方法不论是一步法还是两步法实际制得的产物纯度低，杂质数量多，使后续纯化困难，工业 化难度增加，发明人究其原因，认为是因都无法解决双卤素的竞争副反应。
[0008] 苏州明锐专利第CN103788019号报道，以硝基苯硫酚或氨基苯硫酚作为起始原料 经过缩合、氢化还原、环合反应等制得沃替西汀，其合成路线如下：
[0010] 该方法路线长，在二（2-氯乙基）胺盐酸盐形成哌嗪环的过程中不可避免的产生 单取代产物以及两个2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯胺与一个二（2-溴乙基）胺线性取代的副 产物，导致收率不高。
[0011] 仁世言等以2, 4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪为原料选用碘化亚铜、乙二醇 (EG)催化采用"一锅煮"法获得氢溴酸沃替西汀，合成路线如下：
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[0013] 该方法以碘化亚铜为催化剂采用"一锅煮"法制得沃替西汀，步骤虽简单易放大生 产，但经发明人实际研究发现该方法反应收率并不高。
[0014] 综上所述，目前氢溴酸沃替西汀合成方法众多，但大多存在问题，或收率偏低、纯 度较差、纯化困难，或路线长步骤多，均不适合工业化生产。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种具有原料易得，工艺简洁，收率 高、纯度好、杂质少且适合工业化的氢溴酸沃替西汀的制备方法。该方法包括两个步骤：首 先2, 4-二甲基苯硫酚与邻溴碘苯在亚铜类催化剂作用下进行偶联生成2_(2, 4-二甲基苯 硫基）溴代苯（化合物IV);然后，化合物（IV)与哌嗪在钯类催化剂作用下偶联再与氢溴酸 成盐制得氢溴酸沃替西汀（式I)，该方法与现有技术中"一锅煮"法相比步骤增多，但发明 人意外发现本发明的技术方案，由一步法变为两步法后，解决了双卤素竞争副反应的同时， 大大减少了副产物的发生，总收率高，产品纯度好，工艺操作简单适合放大和工业化生产。
[0016] 本发明提供一种式（I)所示的1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）_苯基]哌嗪氢溴 酸盐的制备方法，所述制备方法包括：
[0017] 步骤1)在质子性有机溶剂中，在亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱作用下，邻溴碘 苯和2, 4-二甲基苯硫酚反应生成式（IV)所示的2-(2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯；
[0018] 步骤2)在非质子性有机溶剂中，在钯类催化剂、膦配体和有机碱作用下，化合物 (IV)与哌嗪偶联，再与氢溴酸成盐生成式（I)所示的氢溴酸沃替西汀。其反应式如下所示：
[0020] 具体而言，本发明提供的制备方法包括以下步骤：
[0021] 将质子性溶剂、邻溴碘苯、2, 4-二甲基苯硫酚、亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱加 入反应器中搅拌均匀；
[0022] 将上述步骤中反应器抽真空，通入氮气，氮气保护下加热反应至完全；
[0023] 减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和水搅拌均匀，硅藻土过滤、分液除去水 相，二氯甲烷相经盐洗、水洗、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2_(2, 4-二甲基苯硫基）溴代 苯（IV);
[0024] 将非质子性有机溶剂、化合物（IV)、哌嗪、钯类催化剂、膦配体和有机碱加入反应 器中搅拌均匀；
[0025] 将反应器抽真空，通入氮气，氮气保护下加热反应至完全；
[0026] 降至室温，向反应器中加入水，搅拌均匀，硅藻土过滤，分液除去水相，甲苯相经盐 洗、水洗、无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，向有机相中加入活性炭，加热回流Ih ;
[0027] 热过滤除去活性炭，有机相冷却至40°C加入氢溴酸，室温下搅拌析晶；
[0028] 过滤得到固体，用甲苯和乙酸乙酯洗涤得到氢溴酸沃替西汀。
[0029] 本发明的制备方法中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、异丁 醇、正丁醇，优选异丙醇；
[0030] 所述亚铜类催化剂为氧化亚酮（Cu2O)、氯化亚铜（CuCl)、溴化亚铜（CuBr)、碘化亚 酮（CuI)，优选碘化亚铜（CuI);
[0031] 所述无机碱为碳酸钾（K2CO3)、磷酸三钾（K 3PO4)、碳酸铯（Se2CO3)，优选磷酸三钾 (K 3PO4)；
[0032] 所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选甲 苯；
[0033] 所述钯类催化剂为钯（Pd)、醋酸钯（Pd (OAc) 2)、氯化钯（PdCl2)、四（三苯基膦）钯 (Pd [P (Ph) 3] 4)、二氯双（三苯基膦）钯（Pd (PPh3) 2C12)、1，r -双（二苯基膦）二茂铁二氯 化钯或三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(Clba)3)、双（二亚苄基丙酮）钯（PcKdba) 2)，优选三 (二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(Clba)3);
[0034] 所述膦配体为2, 2'-双二苯基膦烷基-[1，1']联萘（rac-BINAP)，1，1'-双 (二苯基膦基）二茂铁（DPPF)，双-(2-二苯基膦基苯基）醚（DPEphos)，优选2, 2 ^ -双二 苯基膦烷基-[1，1']联萘（rac-BINAP);
[0035] 所述有机碱为叔丁醇钠（(CH3) 3C0Na)、叔丁醇钾（(CH3) 3C0K)，优选叔丁醇钠 ((CH3) 3C0Na) 〇
[0036] 所述反应中原料邻溴碘苯（II)、2, 4-二甲基苯硫酚（III)、亚铜类催化 剂、乙二醇及无机碱的投料摩尔比为1:0. 8-1.2:0. 03-0. 1:1.5-2. 5:1.5-2. 5,优选 1:1. 1:0.05:2.0:2.0 ;反应温度为 60-90°C，优选 80-90°C。
[0037] 所述反应中的化合物（IV)、哌嗪与钯类催化剂、膦配体、有机碱的投料摩尔比为 1:2. 0-4. 0:0· 002-0. 005:0. 005-0. 01:2. 0-4. 0,优选 1:3. 0:0· 004:0. 008:3. 0。反应温度为 80-120°C，优选 105-115°C。
[0038] 根据本发明的【具体实施方式】，所述质子性溶剂为异丙醇，非质子性溶剂为甲苯，铜 类催化剂为碘化亚铜，钯类催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯，反应式为：
[0039]
[0040] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0041] 1)在亚铜类催化剂的作用下，邻溴碘苯中的溴不与硫酚发生反应，而碘与硫酚发 生偶联反应生成化合物IV，解决了双卤素的竞争副反应问题，使副产物大大降低；
[0042] 2)碘化亚铜的催化能力较弱，在第二步反应中，采用催化能力较强的钯类催化剂， 使高纯的化合物IV接着与哌嗪偶联再与HBr成盐得到氢溴酸沃替西汀收率和纯度很高，杂 质数量明显减少，给后续的纯化工作降低了难度。
【附图说明】：
[0043] 图1为实施例1合成的氢溴酸沃替西汀IHMR图谱。
[0044] 图2为实施例1合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱。
[0045] 图3为实施例2合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
[0046] 图4为实施例3合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
[0047] 图5为实施例4合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
[0048] 图6为对比例1合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
【具体实施方式】
[0049] 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
[0050] 实施例1
[0051] 第一步：2_ (2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV)的合成
[0052] 向2L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯127.5g(0.45mol)，2,4-二甲基苯硫酚 68. 4g (0· 5mol)，鹏化亚酬 4. 3g (22. 5mmol)，乙二醇 56. Og (0· 9mol)，异丙醇 I. 1L，憐酸三钟 191. 0g(0. 9mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90°C反应7-8h，停止加 热，待反应液冷却至室温后60-70°C将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷I. 5L， 加入水1L，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15%氯化钠水洗ILX 2次，水洗 ILX 1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物132. 2g(收率：100% )。
[0053] 第二步：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氢溴酸盐（化合物I)的合 成
[0054] 向 3L 单瓶中依次加入叔丁醇钠 129. 7g(l. 35mol)，Pd2(dba)3l· 56g(l. 70mmol)和 rac-BINAP 2. 15g(3. 45mmol)，化合物（IV) 132. 2g(0. 45mol)，哌嘆 116. 3g(l. 35mol)，甲苯 I. 〇L，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115°C，反应时间7-8h，冷却至室温，向 反应液中加入水0. 3L，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15%氯化钠水洗涤1.0 LX 5次， 水洗0. 7LX 2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭10. 9g加热至回 流lh，热过滤。将滤液冷却至约40°C加入48% HBr 75. 8g，然后室温下搅拌析晶，过滤固 体，依次用200ml甲苯、200ml正己烷洗涤，45°C下干燥过夜得类白色固体153. 9g，收率： 90. 2%，HPLC 纯度 99. 9%。
[0055] 1H-NMR(CHci3-CiejOOMHz) δ :7. 31-7. 36 (d，1H)，7· 20-7. 25 (d，1H)，7· 14-7. 18 (t， 2H)，7· 05-7. 10 (d，1H)，6· 91-6. 98