一种沃替西汀半盐酸盐及其制备方法和药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，更具体的说是涉及沃替西汀半盐酸盐及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 沃替西汀氢溴酸盐（vortioxetinehydrobromide)，化学名为 1-[2_[(2, 4-二 甲基苯基）巯基]苯基]-哌嗪氢溴酸盐，是由丹麦灵北（Lundbeck)制药公司和日本武 田（Takeda)制药公司联合研发的用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症的药物。该药物于 2013年9月获美国FDA批准上市，商品名Brintellix。该药物也于2013年12月27日在欧 盟获得了最终批准。沃替西汀氢溴酸盐的活性成分为沃替西汀（vortioxetine)，它是5-羟 色胺转运蛋白的抑制剂，并同时对其受体进行活性调节，也是5-HT3A受体抑制剂、5-HT7受 体抑制剂和部分5-HT1B受体激动剂，通过再摄取抑制和受体活性调节两种机制联合发挥 作用。沃替西汀的CAS登录号为508233-74-7,其化学名为：1-[2_(2, 4-二甲基苯基硫烷 基）苯基]哌嗪，化学结构式如下所示：
[0003]
[0004] W0 03029232首次公开了沃替西汀，合成方法及其应用于抑郁症的治疗。TO 2007144005A1和W0 2008113359A2公开了可以药用的沃替西汀盐的形式，均公开了沃替西 汀、沃替西汀氢溴酸盐、沃替西汀氢溴酸盐半水合物、沃替西汀马来酸盐、沃替西汀盐酸盐、 沃替西汀盐酸盐水合物、沃替西汀甲磺酸盐、沃替西汀酒石酸氢盐、沃替西汀硫酸氢盐、沃 替西汀磷酸二氢盐、沃替西汀硝酸盐等的晶型，其中主要公开了沃替西汀氢溴酸盐有a、 0、y三种晶体形式。
[0005] 目前常用的沃替西汀溴酸盐有晶型易相互转化、吸湿等问题，尤其是不同晶型的 沃替西汀氢溴酸盐具有不同的溶解度，以沃替西汀碱计算，a型的溶解度为2. 0mg/mL，0 型的溶解度为1. 2mg/mL，由于晶型的转化可能造成制剂在药物溶出和生物利用度方面具有 明显的差异性。沃替西汀氢溴酸盐易形成溶剂化物，而溶剂化物的存在常常造成药物的稳 定性差，不适合制剂的开发。
[0006] 活性物质形态对于药物固体制剂有着巨大影响，并且药物与酸结合形成盐可在一 定程度上改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，扩大活性药物原料形态范围，因此 开发新的可药用的沃替西汀盐、晶体或已知盐的新晶型，是目前制药工业所必需的。
【发明内容】
[0007] 市售商品Brintellix是一种含有0晶型沃替西汀氢溴酸盐的口服片剂。本发明 的第一目的是针对现有沃替西汀药物原料形态的不足，提供一种可以药用的沃替西汀半盐 酸盐及其晶体。
[0008]本发明的目的之二在于提供一种操作简单制备沃替西汀半盐酸的方法。
[0009]本发明所述的沃替西汀半盐酸盐化学式如式I所示：
[0010]
[0011] 所述的沃替西汀半盐酸盐，其晶体的空间群为单斜晶系，轴长a= 20.922 ±ft.2A.，：b= 7.73O±O.2A,，c:=lO_594i().2A.:，a=9〇°，0= 92.63±〇.2°，y =90° 〇
[0012] 所述的沃替西汀半盐酸盐，使用Cu-ka辐射，在以2 0角度表示的粉末XRD图谱 中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2° 处有衍射峰。 [0013] 更进一步地，所述的沃替西汀半盐酸盐，使用Cu-ka辐射，在以2 0角度表示的 粉末XRD图谱中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、 16.7±0.2 °、17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、21.8±0.2 °、23.0±0.2 °、24.4±0.2 °、 25. 2±0. 2°、29. 3±0. 2°、31.3±0. 2° 处有衍射峰，如图 2 所示。
[0014]所述的沃替西汀半盐酸盐，其晶体的结构单元中，两个沃替西汀分子的N原子共 享一个氢离子，形成N *N结构，两个沃替西汀分子N原子上的氢原子与一个 C1离子形成两个N-H* ? *C1氢键，通过两种模式交替排布，沃替西汀半盐酸盐形成了一 维链状结构，如图1所示。
[0015]所述沃替西汀半盐酸盐晶体，在214±2°C开始分解，相应的热重分析如图3所示。
[0016]所述沃替西汀半盐酸盐晶体，其KBr压片测定的红外光谱如图4所示。
[0017]所述沃替西汀半盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
[0018] (1)将沃替西汀在有机溶剂中溶解，形成均相溶液；
[0019] (2)将氯化氢气体通入或者将稀盐酸溶液滴加到上述溶液中，搅拌，析晶，得到沃 替西汀半盐酸盐晶体；所述稀盐酸溶液是将浓盐酸用醇类或者腈类稀释。
[0020] 步骤（1)中所述有机溶剂与沃替西汀的体积质量比为（5-50) : 1，所述有机溶剂为 C1-C4的低碳醇、乙醚、乙酸乙酯或乙腈。
[0021] 步骤（1)中所述有机溶剂与沃替西汀的体积质量比为（20-40) :1 ;步骤（2)所述 稀释的倍数为5-20倍。
[0022] 通入氯化氢气体的量至液体不再增重为止；所述稀盐酸和沃替西汀的摩尔比为 (0? 3 ~0? 5) :1〇
[0023]优选地，步骤⑵所述的析晶温度为0_50°C，更优选为室温。
[0024] -种药物组合物，包含所述的沃替西汀半盐酸盐。
[0025] 本发明沃替西汀半盐酸盐晶体是以沃替西汀在合适的有机溶剂中与氯化氢气体 或者稀盐酸反应成盐制备，与现有沃替西汀盐相比，本发明具有如下优点：
[0026] (1)本发明提供了一种新的沃替西汀半盐酸盐药用形式；
[0027] (2)本发明所提供的沃替西汀半盐酸晶型稳定，结晶度高；
[0028] (3)本发明所提供的沃替西汀半盐酸的制备方法操作简单，晶体中不含有溶剂；
[0029] (4)本发明提供的一种所述沃替西汀半盐酸盐晶体，在相对湿度为80%的环境下 放置24小时，吸水量小于0. 3%，有利于制剂过程中的准确定量以及对抗因环境因素而造 成的含量不均匀。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明沃替西汀半盐酸晶体结构单元示意图。
[0031 ] 图2为实施例1沃替西汀半盐酸盐的粉末XRD图。
[0032] 图3为实施例1沃替西汀半盐酸盐的TG图。
[0033] 图4为实施例1沃替西汀半盐酸盐的IR图。
[0034] 图5为实施例1沃替西汀半盐酸盐的iH-NMR图。
[0035] 图6为实施例3沃替西汀半盐酸盐的粉末XRD图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例对本发明作进一步具体详细描述，但本发明的实施方式不限 于此，对于未特别注明的参数，可参照常规技术进行。
[0037] 晶体结构由X射线单晶衍射仪测定，全称为：BrukerApexIIC⑶单晶衍射仪。
[0038] 核磁谱采用瑞士Bruker公司AvanceIII400MHz核磁共振仪测定，氖代二甲亚砜 做溶剂。
[0039] 粉末XRD图谱由采用德国Bruker公司生产的型号为D8ADVANCE衍射仪测定。
[0040] 热重分析采用德国NETZSCH公司STA449F3同步热分析仪测定，采用氮气气氛，升 温速度10°C/min。
[0041] 红外光谱采用德国Bruker公司VERTEX33FT-IR仪器测定，KBr压片。
[0042] 实施例1
[0043] 在互通的H管的一侧加入含有0.lg沃替西汀的乙醇溶液4mL;H管另一侧加入质 量分数38%浓盐酸lmL，继续加入乙醇3mL。封闭H管使氯化氢气体在H管内缓慢扩散，72 小时后得到