白色晶体。
[0044] 该晶体的结构单元示意图如图1所示，粉末XRD图如图2所示，TG图如图3所示， IR图如图4所示，iH-NMR如图5所示（*代表溶剂的特征峰）。
[0045] 实施例2
[0046] 取lOg沃替西汀加入350mL乙腈中，加热搅拌使其完全溶解，搅拌下再向容器中通 入氯化氢气体至不再增重，室温下抽滤固体物，用10mL乙腈洗涤并干燥至恒重，得沃替西 汀半盐酸盐白色粉末9. 8g，该固体的粉末衍射与式（I)沃替西汀半盐酸盐一致。
[0047] 匪R(d6-DMS0,Sppm) :7. 33(d，1H)，7. 24(s，1H)，7. 07-7. 14(m，3H)，6. 87-7. 01 ( m，1H)，6. 40 (d，1H)，3. 04 (s，8H)，2. 32 (s，3H)，2. 24 (s，3H)。
[0048] 实施例3
[0049] 取lOg沃替西汀加入250mL甲醇中，搅拌使其完全溶解，搅拌下再向容器中通入氯 化氢气体至不再增重，室温下抽滤固体物，用10mL甲醇洗涤并干燥至恒重，得沃替西汀半 盐酸盐白色粉末9. 3g，该固体的粉末衍射和热重分析与式（I)沃替西汀半盐酸盐一致。
[0050] 实施例4
[0051] 稀盐酸乙醇溶液的配制：取质量分数38%浓盐酸10mL，用乙醇稀释成100mL，称之 为稀盐酸乙醇溶液。
[0052] 取10g沃替西汀加入300mL乙酸乙酯中，加热使其完全溶解，搅拌下再向其中滴 加13mL稀盐酸乙醇溶液，析出沃替西汀半盐酸盐白色粉末，搅拌40分钟后抽滤固体物，用 10mL乙酸乙酯洗涤并干燥，得沃替西汀半盐酸盐白色粉末8. 4g。该固体的红外光谱图与式 (I)沃替西汀半盐酸盐一致。
[0053] 元素分析（沃替西汀半盐酸盐的分子量按照316.7计算）：(：1 :5.58(计算值： 5. 61) 〇
[0054] 实施例5
[0055] 取10g沃替西汀加入450mL乙醚中，搅拌使其完全溶解，搅拌下再向其中滴加10mL 稀盐酸乙醇溶液，析出沃替西汀半盐酸盐白色粉末，搅拌30分钟后抽滤固体物，用20mL乙 醚洗涤抽干，得沃替西汀半盐酸盐白色粉末7. 4g。该固体的粉末衍射和热重分析与式（I) 沃替西汀半盐酸盐一致。
[0056] 实施例6
[0057] 取10g沃替西汀加入450mL乙醚中，搅拌使其完全溶解，搅拌下再向容器中通入氯 化氢气体至不再增重，室温下抽滤固体物，用20mL乙醚洗涤并干燥至恒重，得沃替西汀半 盐酸盐白色粉末10. 2g，该固体的粉末衍射和红外光谱与式（I)沃替西汀半盐酸盐一致。
[0058] 实施例7
[0059] 稳定性试验
[0060] 取实施例3的沃替西汀半盐酸盐晶体，分别取适量于编号为1、2和3的平面皿中， 分别置于下述条件（存贮条件1:4500±50011光照；存贮条件2:60°(：高温；存储条件3 :相 对湿度92. 5高湿）进行稳定性试验。测试结果如表1所示。
[0061] 表1沃替西汀半盐酸盐稳定性考察
[0062]
[0063] 与实验开始的样品相比，在整个实验期间，沃替西汀半盐酸盐的含量和最大单杂 含量没有发生变化，沃替西汀半盐酸盐未发生晶型转化，证明本发明的沃替西汀半盐酸盐 是相当稳定的，适合长期存储。粉末XRD分析表明，沃替西汀半盐酸盐晶型稳定好，未发生 晶型转化。
[0064] 实施例8
[0065] 沃替西汀半盐酸盐片（含沃替西汀10mg)的处方：
[0066]
[0067] 沃替西汀半盐酸盐片的溶出度的测定：取片剂6片，按照溶出度测定法[中国药 典2010年版二部附录XC第二法]进行测定。测定介质：pH7. 0磷酸缓冲溶液；浆法；转速 50rpm，依法操作。分别于5、10、15、20、30、40、60min取样，采用高效液相色谱方法测定，结 果见表2。
[0068] 表2沃替西汀半盐酸盐片的溶出度测定（n= 6)
[0069]
[0070] 结果说明：沃替西汀半盐酸盐片经15min溶出度超过80%，在60min内完全溶出。 与沃替西汀氢溴酸盐片相比，含有本发明沃替西汀半盐酸盐为原料的制剂在10分钟时累 积溶出度为62. 6%，是以沃替西汀氢溴酸盐为原料的制剂的累积溶出度的73%，在40分钟 时两者基本一致，说明本发明的沃替西汀半盐酸盐为原料的制剂可以避免突释现象，又能 保持很好的药物浓度，适合于药剂的开发与制造。
【主权项】
1. 一种沃替西汀半盐酸盐，其特征在于，其化学式如I所示：2. 根据权利要求1所述的沃替西汀半盐酸盐，其特征在于，其晶体的空间群为单斜晶 *4**a= 2a922±0,2A，b= 7.730±a2A，c=10.594±0.2A,a=9〇°，e= 92. 63±0. 2。，y= 90。。3. 根据权利要求2所述的沃替西汀半盐酸盐，其特征在于，使用Cu-ka辐射，在以 2 9 角度表示的粉末XRD图谱中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、 14. 9±0. 2°处有衍射峰；更进一步地，使用Cu-ka辐射，在以2 0角度表示的粉末XRD图 谱中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.7±0.2°、 17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、21.8±0.2 °、23.0±0.2 °、24.4±0.2 °、25.2±0.2 °、 29. 3±0. 2°、31.3±0. 2° 处有衍射峰。4. 根据权利要求1或2或3所述的沃替西汀半盐酸盐，其特征在于，其晶体的结构单元 中，两个沃替西汀分子的N原子共享一个氢离子，形成N* *N结构，两个沃替西 汀分子N原子上的氢原子与一个C1离子形成两个N-H* ? *C1氢键，通过两种模式交替 排布，沃替西汀半盐酸盐形成了一维链状结构。5. 根据权利要求1或2或3或4所述的沃替西汀半盐酸盐，其特征在于，其晶体在 214±2°C开始分解；其KBr压片测定的红外光谱如图4所示。6. 权利要求1~5任一项所述沃替西汀半盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： (1) 将沃替西汀在有机溶剂中溶解，形成均相溶液； (2) 将氯化氢气体通入或者将稀盐酸溶液滴加到上述溶液中，搅拌，析晶，得到沃替西 汀半盐酸盐晶体；所述稀盐酸溶液是将浓盐酸用醇类或者腈类稀释。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述有机溶剂与沃替西汀 的体积质量比为（5-50) :1，所述有机溶剂为C1-C4的低碳醇、乙醚、乙酸乙酯或乙腈。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述有机溶剂与沃替西汀 的体积质量比为（20-40) : 1 ;步骤（2)所述稀释的倍数为5-20倍。9. 根据权利要求6或7或8所述的制备方法，其特征在于，通入氯化氢气体的量至液体 不再增重为止；所述稀盐酸和沃替西汀的摩尔比为（0. 3~0. 5) : 1。10. -种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1~5任一项所述的沃替西汀半盐酸 盐。
【专利摘要】本发明公开了一种沃替西汀半盐酸盐及其制备方法和药物组合物，沃替西汀半盐酸盐如I所示，该盐空间群为单斜晶系，两个沃替西汀分子共享一个质子，并通过N-H···Cl-氢键与沃替西汀结合在一起构成基本结构单元。本发明所提供的沃替西汀半盐酸晶型稳定，结晶度高；制备方法操作简单，晶体中不含有溶剂。
【IPC分类】A61P25/24, A61P25/22, C07D295/096, A61K31/495
【公开号】CN105111167
【申请号】CN201510477480
【发明人】张雷, 何赛飞, 张硕, 李晶, 关溯
【申请人】华南理工大学
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月6日