沃替西汀生产方法
【专利说明】沃替西汀生产方法 发明领域
[0001] 本发明设及一种用于制造1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）苯基]-嗽嗦或其药 学上可接受的盐的方法。
[000引发明背景
[000引 包括WO03/029232和WO2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物 1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦及其药学上可接受的盐。机阳曾经公布沃 替西汀是1-[2-化4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦的推荐的国际非专有名称（INN)。 沃替西汀从前在文献中被称为LuAA21004。FDA和EMA从那W后批准沃替西汀在商品名 化intellix?下用于治疗抑郁症。
[0004] 沃替西汀是5-HT3、5-HIV、W及5-HTid受体括抗剂，5-HT1没体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂W及5-HT转运体的抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强 神经递质血清素、去甲肾上腺素、多己胺、己酷胆碱W及组胺的水平。所有该些活性被认为 是临床相关的并且可能设及该化合物的作用机制[J.Med.化em.(《药物化学杂志》），54， 3206-3221,2011 ;Eur.Neu;ropshyco地armacol.(《欧洲神经精神药理学》），18(增刊 4)， S321，2008;《欧洲神经精神药理学》，2 (增刊 4)，S407-408, 2011 PsychiatryClin Pract.(《精神病学与临床实践国际杂志》）5,47, 2012]。
[00化]在临床试验中已经显示沃替西汀是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇作者 为阿尔瓦雷斯（Alvares)等人的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重性 抑郁障碍（MDD)的患者中评估该化合物的疗效和耐受性，该论文通过2011年7月18日的 《国际神经精神药理学杂志》（Int.J.Neuropsychopharm.)是在线可得到的。来自该一在每 组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、W安慰剂为对照的研究的结果显示，沃替西 汀与安慰剂在治疗患有M孤的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验 室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一项长期研究的结果 还显示，沃替西汀可有效预防患有M孤的患者的复发圧ur.Neuropsycho地armacol.(《欧 洲神经精神药理学》）21 (增刊3)，S396-397, 2011]。在《国际临床精神药理学杂志》（Int. Clin.Psycho地arm.，27, 215-227, 2012)中报道的关于老年抑郁患者的研究显示，沃替西汀 可W用来治疗认知功能障碍。
[0006] 在W0 03/029232中披露的用于制备沃替西汀的制造方法是基于固相合成并且在 一种多步骤方法中利用二芳姪铁辅助的亲核芳香族取代反应。总之，4-[嗽嗦-1-基]幾氧 基甲基]苯氧甲基聚苯己締与二芳姪铁盐（即n6-i，2-二氯苯-n5-环戊二締基铁（II) 六氣磯酸盐）反应，紧接着分离并洗漆树脂并且与2, 4-二甲基苯硫酪进一步反应。最后， 将由此得到的树脂用1,10-菲咯咐和光进行处理W解络合环戊二締基铁。总产率较低，仅 为17%。在W0 01/49678中披露了一种相似的方法，其中制备了苯氧基苯基嗽嗦作为中间 体。
[0007] 二芳姪铁化合物是长久W来已知的，由二茂铁举例说明，二茂铁由结合到夹层结 构中的铁的两个环戊二締基环组成。该些化合物已经被证明在制备例如杂环化合物中是 有用的工具。作为一个实例，皮尔森（Pearson)等人在有机化学期刊化化g.化em)61， 1297-1305,1996中披露了由环状仲胺（例如嗽嗦）替代1，4-二氯苯-环戊二締基-铁 (II)的氯原子。有趣的是，此反应导致对称替代，即从苯部分替代两个氯原子。萨瑟兰 (Sutherland)等人在杂环化学期刊（J.HeterocyclicChem) 19,801-803,1982 中披露了 1，2-二氯苯-环戊二締基-铁（II)中的两个氯原子可W被取代的1，2-二硫酪替代W获得 相应的唾慈。皮尔森（Pearson)等人[有机化学期刊（J.Org.Chem) 59,4561-4570,1994] 披露了在制造不对称化合物（其中两个氯原子分别被苯氧基和吗咐取代）时使用1，4-二 氯苯-环戊二締基-铁（II)六氣磯酸盐。值得注意地，该两个取代要求非常不同的反应 条件并且中间体、单取代的化合物的分离是必需的。鲁兰（Ruhland)等人在有机化学期刊 (J.化g.化em) 67, 5257-5268, 2002中披露了 1，2-二取代苯的合成，其中通过环戊二締基活 化在固相中实现了用化学上相同的氯原子的不同取代的选择性取代。
[000引固相化学对于设及W吨规模制造的药品生产是不可行的。将需要树脂的大量处理 并且相关的成本是不允许的。另外地，对于沃替西汀获得的低产率（仅17% )使该种制造 路线不吸引人。
[0009] 在W0 2007/144005和W0 2010/094285中已经披露了沃替西汀的大规模制造。将 嗽嗦、2, 4-二甲基苯硫酪W及1，2-二面苯连同钮催化剂混合在例如甲苯中W提供沃替西 汀。尽管此反应提供了高产率并且能够W大规模处理，但它要求使用一种昂贵的催化剂，即 钮。此外，反应条件苛刻采用高温W获得令人满意的结果，即80°C-120°C的回流温度并且 使用强碱。
[0010] 本发明提供了一种用于沃替西汀的制造方法，该方法使用廉价的起始材料，该些 材料可W在温和的条件下运行并且给出高产率。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明的诸位发明人已经发现1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦 (沃替西汀）或其药学上可接受的盐可W在W下反应中制备，其中使适合的二芳姪铁盐，即 任选取代的1，2-二面苯-环戊二締基-铁（II)盐与任选受保护的嗽嗦和2, 4-二甲基苯 硫酪（盐）反应，紧接着将任选取代的环戊二締基铁解络合并且如果在该方法中应用受保 护的嗽嗦则根据需要使嗽嗦脱保护W获得1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽 嗦。所希望的药学上可接受的盐可W通过与适合的酸的后续反应获得。
[0013] 因此，在一个实施例中，本发明提供了一种用于制造沃替西汀或其药学上可接受 的盐的方法，该方法包括使具有式I的化合物
[0014]
[0015] 其中每个化1独立地表示氣或氯；R'表示H或R'表示独立地选自C册、COOH、 C00R"'或COONR2"'的一个或两个部分，或R'表示独立地选自Ci_e-烷基的一至五个部分； R" '独立地表示H或Ci_e-烷基；并且r表示未配位且非亲核阴离子，
[0016] 与具有式II的任选受保护的嗽嗦
[0017]
[0018] 其中R表示H或一个保护基团，
[0019] W及与具有式III的化合物
[0020]
[002U其中R"表示H或阳离子
[0022] W及根据需要的碱，
[0023] 在溶剂中进行反应，
[0024] W获得具有式IV的化合物
[0025]
[0026] 紧接着是解络合步骤，其中该任选取代的环戊二締基铁被解络合；W及根据需要 的脱保护步骤，其中该任选受保护的嗽嗦部分被脱保护W获得1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫 烷基）-苯基]-嗽嗦，即沃替西汀。
[0027] 可W按任何顺序或同时将具有式I的化合物、具有式II的化合物W及具有式III 的化合物添加到反应混合物中。
[002引 附图
[0029] 图1;用于本发明的反应的流动化学设置的示意描绘图。将具有式I的化合物与 具有式II的化合物和具有式III的化合物混合，W在解络合和根据需要脱保护之后获得沃 替西汀。
[0030] 发明详细说明
[0031] 该具有式I的化合物包含二面素取代的苯部分，该苯部分n6-结合到环戊二締基 片段的金属中屯、。所述面素独立地选自氣和氯。在一个实施例中，该些面素是相同的；具体 地该两个面素都是氯。在此实施例中，该二芳姪铁化合物可W由非常廉价的起始材料（即 1, 2-二-氯苯）制成。
[0032] R'表示H或R'表示独立地选自CHO、COOH、COOR" '或COONR2" '的一个或两个部 分，或R'表示独立地选自Ci_e-烷基的一至五个部分；R"'独立地表示H或Ci_e-烷基。在 一个实施例中，R'表示一个Ci_e-烷基，诸如甲基。在一个实施例中，R'是面素，即该环戊二 締基部分是未取代的。在一个实施例中，R"'表示甲基。
[0033] R表示嗽嗦氮之一上的任选的保护基团。许多保护基团在本领域中是已知的，并且 有用的实例包括-"=0)0-胖、-"=0)-胖、8〇(3、811^及况2，并且特别是8〇(3。1代表烧 基或芳基；化是苄基的缩写；Boc是叔了氧幾基的缩写；并且Cbz是节氧幾基的缩写。如果 在本发明的反应中使用单保护的嗽嗦，那么在随后的步骤中必须除去该保护基团，典型地 通过添加酸（如水性酸）。如果适当地选择，所述酸可W在一个并且相同的步骤中移除该保 护基团并且提供沃替西汀的希望的药学上可接受的盐。使用水性皿r可W在一个步骤中实 现脱保护和沃替西汀的皿r盐。本发明的反应可W使用未受保护的嗽嗦运行，该由于减少 的方法步骤数目并且由此固有的简单性是有益的。
[0034] 在此上下文中，术语"Ci_e-烷基"旨在是指含有1-6个碳原子的直链、支链和/或 环状的饱和姪，该烷基可W是取代的。实例包括甲基、己基、异丙基、环戊基和2-环丙基-己 基。
[0035] 在此上下文中，术语"芳基"旨在是指任选取代的碳环芳香姪。
[0036]R"表示氨亦或阳离子，其可W是有机的亦或无机的。无机阳离子包括金属离子，如 一价或二价金属离子，如r、Na\Li+W及Mg4。有机