阳离子的实例包括2-哲己基-S甲锭 和1- 了基-3-甲基咪挫鐵。如果存在2, 4-二甲基硫醇盐，则本发明的反应运行最好。该 可W例如通过将硫醇盐（R"表示阳离子）添加到反应混合物中，或通过添加苯硫酪化合物 (R"表示H)和根据需要的适合的碱W获得相应的硫醇盐来实现。还可W使用苯硫酪、硫醇 盐和碱的适合的混合物。本发明的方法不要求苛刻的碱性条件，并且可W应用在工艺化学 中典型地应用的碱。有用的碱的实例包括K2CO3、化OEt、化O(t-Bu)、K0(t-Bu)、化0H、K0HW 及化H。
[0037] r表示未配位且非亲核阴离子。在此上下文中，未配位阴离子旨在是指在具有式 I或式III的化合物中实质上未建立与铁的配位键的阴离子。在此上下文中，非亲核阴离 子旨在是指在具有式I的化合物中实质上没有取代化1的阴离子。典型的实例包括BF4\ ?尸6-、(：1〇4-、出[3,5-仲3)2〔加4]-、8咕尸5)4-^及41做仲3)3)4-。使用？?6-具有^下优点： 具有式I的化合物的化Ijk容易分离并储存。该意味着具有式I的化合物可W在一种方法 中制备，该方法与本发明的方法在时间与场所方面是分开的。
[0038] 各种各样的溶剂可W在本发明的方法中应用。有用的实例包括甲苯、THF(四氨快 喃）、MT邸（甲基叔了基離）、水、己醇、2-丙醇、NMP(N-甲基-2-化咯烧酬）、DMF(二甲基 甲酯胺）、MI服（甲基异了基酬）、TEA(S己胺）、DIPEA饥N-二异丙基己胺）、DCM(二氯甲 烧）、己酸己醋、己酸异丙醋W及该些的组合。
[0039] 任选取代的环戊二締基-铁片段在解络合步骤中去除。此步骤是从文献中熟知的 并且能够W多种方式实现。杂环化学期刊（J.Heterocycl.Chem.) 19,801-803,1982披露了 解络合可W通过在200°C-250°C下热解完成；有机化学期刊（J.化g化em)67,5257-5268， 2002 和聚合物科学期刊（J.Polymer.Sci.) 35,447-453,1997 在C&CN和 1，10-菲日罗咐 (1,10-phenantholine)的存在下应用光解；W及化em.Soc.PerkinTransI.，197-201， 1994披露了在高温下在高沸点溶剂（如化晚或DMSO)中使用叔了醇钟。光解（又称为光解 离或光分解）是一种化学反应，其中在用光照射时化学键断裂。对于本发明的反应，通过光 解的解络合可W方便地在用可见或近UV光谱中的光照射下进行。
[0040] 在本发明中使用的具有式I的化合物的制造是从文献中已知的。有机化学期刊 (J.化g.化em) 67,5257-5268,2002披露了一种方法，其中1，2-二氯苯、无水S氯化侣、侣粉 W及二茂铁在95°C下反应紧接着水性处理并用六氣磯酸锭处理。具有式I的化合物（其中 r表示不同于六氣磯酸根的阴离子）可W按类似的方式通过不同的且适当的盐（例如BF4 锭）获得。如果使用适当取代的二茂铁，可W获得具有式I的化合物（其中R'不同于H)。
[0041] 2, 4-二甲基-苯硫酪、其盐W及（任选受保护的）嗽嗦都是熟知的化合物并且容 易W大量获得的。
[0042] 具有式III的化合物可W例如从相应的芳基漠化物或芳基氯化物，即 1-漠-2, 4-二甲基-苯或1-氯-2, 4-二甲基-苯在格氏类型（Gri即ardtype)反应中获 得，其中所述化合物与Mg反应紧接着与元素硫反应W获得一种具有式III的化合物（其中 R"表示MgCr或M浊r+)。
[0043] 本发明的方法的一个优点是它在低温，诸如环境温度，例如15°C-30°C下运行。 然而，本发明的反应既在高得多的温度下又在低得多的温度下运行，只要所选择的一种或 多种溶剂在使用的温度（和压力）下是足够流动的。在一个实施例中，温度是在-25C与 140°C之间，诸如在0°C与100°C之间。在一个实施例中，温度是在10°C与80°C之间，诸如 15°C-50°C。
[0044] 药学上可接受的盐旨在是指无毒的酸的酸加成盐。所述盐包括从有机酸制成的 盐，所述有机酸例如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、班巧酸、草酸、亚甲基双水杨酸、甲 横酸、己烧二横酸、己酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、巧樣酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉 桂酸、巧康酸、天冬氨酸、硬脂酸、栋桐酸、衣康酸、己醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯横酸、 茶碱己酸、W及8-面代茶碱，例如8-漠茶碱。所述盐也可W从无机酸制成，所述无机酸例 如盐酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、磯酸和硝酸。特别提及的是由氨漠酸和乳酸制成的盐。显 著提及的是氨漠化物酸式盐。
[0045] 在一个实施例中，将1当量的具有式I的化合物与具有式II的化合物（1-5当量， 如1-3当量）、具有式III的化合物（1-5当量，如1-3当量）在溶剂中根据需要连同碱（大 于0. 5当量，如在0. 5与20之间的当量，如1-5当量），例如在10°C-50°c，如15°C-25°c下 混合W获得具有式IV的化合物。该具有式IV的化合物然后例如通过光解解络合并且嗽嗦 上的保护基团根据需要例如通过添加酸去除W获得沃替西汀。药学上可接受的盐可W通过 与适当的酸进一步反应获得。还可行的是在解络合之前根据需要使嗽嗦脱保护。
[0046] 在一个实施例中，将1当量的具有式I的化合物与碱（大于0.5当量，如在0.5与 20之间的当量，如1-5当量）和嗽嗦（1-5当量，如1-3当量）在溶剂中混合。将该混合物揽 拌（例如在l〇°C-50°C下，如15°C-25°C)并且添加2, 4-二甲基苯硫酪（1-5当量，如1-3 当量）并且将该反应揽拌W获得具有式IV的化合物。该具有式IV的化合物然后例如通过 光解解络合W获得沃替西汀。药学上可接受的盐可W通过与适当的酸进一步反应获得。
[0047] 在一个实施例中，将1当量的n6-1，2-二氯苯-nS-环戊-二締基铁（II)六氣磯 酸盐与1-5当量的碱和嗽嗦（1-3当量，如2当量）在溶剂（如THF/水）中混合。揽拌后， 添加2, 4-二甲基苯硫酪（1-3当量，如2当量）并且揽拌获得的混合物W例如在l〇°C-50°C 下获得该具有式IV的化合物。沃替西汀是通过解络合（例如，通过光解）获得的。
[0048] 通过光解解络合可W例如W分批模式或W流动模式进行。解络合可W方便地W下 列方式进行。将包含该具有式IV的化合物的反应混合物与水性酸（例如，水性HC1)混合并 且例如通过添加不混溶的有机溶剂（如正庚烧）任选地除去有机杂质，紧接着相分离。将 W上获得的含有该具有式IV的化合物的相穿过发生光解的被照射的玻璃管W获得沃替西 汀。作为一个实例，水相可W循环通过被照射的玻璃管。
[0049] 可替代地，该具有式I的化合物可W在本发明的方法中制备并且立即使用而无需 分离。例如，将1，2-二氯苯（2-20当量，如3-6当量）与适当取代的二茂铁（1当量）、氯化 侣（0. 1-2当量，如0. 2-1当量）W及细侣粉（0. 01-0. 5当量，如0. 05-0. 2当量）混合并加 热到80。-120°，如100° -110°W获得具有式I的化合物。该具有式I的化合物然后可 W如W上所描述的进一步反应W获得沃替西汀。
[0050] 本发明的方法可W按分批模式运行，其中将反应物添加到容器或器皿中。可替代 地，本发明的方法对于流动化学是易于进行的，其中反应物混合并累送穿过在其中发生反 应的管。图1描绘了用于本发明的反应的示意流动设置。本发明的反应还可W部分W分批 模式并且部分W流动设置进行。
[0化1] 在一个实施例中，本发明设及通过本发明的方法制造的沃替西汀及其药学上可接 受的盐。
[0化2] 如在实例中证明的，本发明提供了用于沃替西汀及其药学上可接受的盐的一种非 基于树脂的制造方法，其中在一锅合成法中实现了来自对称反应物（1,2-二面苯）的两个 相同的面素原子的不对称取代，即无需分离中间体，如仅一个面素被取代的中间体。本发明 的方法避免使用昂贵的反应物和催化剂；它可W在低温并且通常在温和条件下运行。因此， 可W应用简单且廉价的制造设备，并且最小化不希望的副反应的风险。高产率和高纯度得 W实现，并且本发明的方法非常适合于工业规模。
[0053] 在此所引用的所有文献（包括出版物、专利申请、W及专利）均通过引用W其全部 内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且 W其全部内容在此阐述，而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的结合。
[0054] 除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语"一 个/种"和"该"w及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外 指示，否则短语"该化合物"应理解为是指本发明的多种化合物或具体描述的方面。
[0055] 除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用设及一种或多种要素的术语如 "包括（comprising)"、"具有"、"包括（including)"或"包含"的本发明的任何一方面或多 方面的描述，旨在提供对"由那一种或多种特定要素组成"、"基本上由那一种或多种特定要 素组成"或"基本上包含那一种或多种特定要素"的本发明的类似一方面或多方面的支持 (例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解 为也描述由那个要素组成的组合物）。
[0化6] 实例
[0057]实例 1
[005引将n6-l，2-二氯苯-n5-环戊二締基铁（n)六氣磯酸盐（25g，61mmol)、碳酸钟(16. 7g，121mmol)和嗽嗦（10. 3g，120mmol)溶解在THF(200mL)和水（50血）的混合物中。 在环境温度下揽拌该反应混合物比。向该反应混合物中添加2,4-二甲基苯硫酪巧.8g， 63. 7mmol)并继续揽拌过夜。
[0化9] 将该反应混合物经20min的时间倾倒入水性盐酸（2M，20