一种氢溴酸替格列汀的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成方法，尤其涉及一种氨漠酸替格列汀的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氨漠酸替格列汀（teneligliptinhy化obromide)，分子式： CzzHsoNeOS? 2. 5皿r?址2〇，化学名；3-[[(2S，4巧-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化 哇-5-基）-1-脈嗦基]-2-化咯烷基]甲醜基]喔哇焼氨漠酸水合物。氨漠酸替格列汀是 日本H菱田边制药与第一H共制药共同开发并上市的II型糖尿病药物，2012年9月在日本 上市，现用于W下疗法不能有效控制血糖的患者：饮食与锻炼，或礙醜脈类药物配合饮食与 锻炼疗法，或喔哇焼二丽类药物配合饮食与锻炼疗法。其结构式为：
[0003]
[0004] 氨漠酸替格列汀现有合成方法：
[0005] 合成方法一；专利CN101119991BW及CN1441779A报道了一种合成氨漠酸替格列 汀的方法；3-[ (2巧1-二甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼（I) 与1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化咯-5-基）]脈嗦（II)经过还原胺化得到中间体III，然 后脱掉保护基得到中间体IV，中间体IV与氨漠酸成盐而得氨漠酸替格列汀。
[0006] 合成方法二；专利CN101119991B也W中间体III与1到20摩尔的氨漠酸反应，直 接生产氨漠酸替格列汀。
[0007]
[000引现有技术存在的缺点如下：
[0009] 方法一；该方法采用的溶剂使H己醜氧基测氨化钢等还原剂不能彻底溶解，且还 能使H己醜氧基测氨化钢等还原性活性降低，还原试剂生成的不溶物与原料呈不均匀状 态，使原料难彻底转化，未完全反应的原料在后处理中很难除去且容易产生一些杂质，送些 杂质需要在第一步和第二步都要用到柱层析纯化才能去除，不利于工业生产。
[0010] 方法二：专利CN101119991B中，将中间体III直接与氨漠酸反应得到氨漠酸替格 列汀，虽然缩短了步骤，但是反应温度较高（8(TC)，长时间揽拌副产物较多，而且高温下氨 漠酸易挥发，原料很难反应完，给后处理带来了麻烦，需要通过程序式降温法打浆W及重结 晶才能纯化，操作较复杂。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种新的氨漠酸替格列汀的合成方法。
[0012] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0013] 一种氨漠酸替格列汀的合成方法，包括W下步骤：
[0014] (1) 1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-[]比哇-5-基）脈嗦（式I)和 3-[(2S) -1-(1, 1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼（式II)在有机溶剂和催化剂H己 醜氧基测氨化钢存在的条件下经过还原胺化得到中间体（式III)，其中，所述有机溶剂为甲 苯和四氨巧喃的混合溶液；所述甲苯和四氨巧喃的混合溶液用钢粒处理；
[0016] (2)将中间体（式III)与浓盐酸或H氣醋酸反应产生替格列汀（式IV);
[0017]
[0018] (3)将经处理的替格列汀（式IV)与氨漠酸反应得到氨漠酸替格列汀。
[0019]
[0020] 优选地，所述步骤（1)中的钢粒处理操作具体如下：
[0021] 向甲苯和四氨巧喃的混合溶液中加入3-8g二苯甲丽和80-120g钢粒，加热至沸腾 直至溶液变藍，蒸出溶剂待用。
[0022] 优选地，所述步骤（1)还包括酸性盐水溶液处理操作，所述酸性盐水溶液处理操 作具体如下；反应完成后浓缩掉溶剂，加入己酸己醋，用饱和酸性盐水溶液洗涂2次，无水 硫酸钢干燥有机层后，减压浓缩至淡黄色固体（式III)。
[0023] 作为优选，所述酸性盐选自氯化倭、硫酸倭、硝酸倭、硫酸氨钢、硫酸氨氨、磯酸二 氨钢或磯酸二氨钟。
[0024] 用酸性盐的水溶液，如氯化倭水溶液，可W除去反应中需要用柱层析才能除去的 碱性杂质，保证了中间体III的纯度，使步骤（2)和步骤（3)的产物不需要做特殊的处理， 就可W达到合格的纯度。
[00巧]作为优选，所述甲苯与所述四氨巧喃的体积比为0.5-2:1 ;优选为1-2:1 ;更优选 为 1:1 或 1. 5:1。
[0026] 具体地，所述步骤（2)还包括精制操作，所述精制操作具体如下；待反应结束后， 减压浓缩掉溶剂，水层调pH= 12,己酸己醋萃取，干燥后获得替格列汀（式IV)固体。
[0027] 作为优选，所述步骤（3)的氨漠酸溶液中氨漠酸的质量百分比为30-50%。
[0028] 作为优选，所述步骤（1)和步骤（2)均在20-4(TC反应化；所述步骤（3)的反应温 度为 30-5(TC。
[0029] 本发明的有益效果是：
[0030] 使用本发明方法制备氨漠酸替格列汀，操作简单、收率高、产品纯度高、利于工业 化应用。本发明方法与现有方法相比具有W下特点；（1)采用本发明方法显著增加了H己 醜氧基测氨化钢等还原试剂的溶解度和还原性，避免了现有技术中H己醜氧基测氨化钢等 还原试剂生成的不溶物与原料混在一起呈不均匀状态，使原料难彻底转化等缺点；（2)采 用本发明方法能够除去反应中需要用柱层析才能除去的碱性杂质，简化了工艺步骤，缩短 了生产周期，而且总收率较高，更有利于工业生产。
【具体实施方式】
[0031] 下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0032] 实验例1甲苯和四氨巧喃体积比筛选实验
[0033] 方法1现有技术的方法一，向反应蓋中加入20L甲苯，将808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1，1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反应蓋中，用经处 理后的甲苯和四氨巧喃混合溶液溶解，加入1413gH己醜氧基测氨化钢，20°C反应化，40°C 浓缩掉溶剂，加入IOL己酸己醋，用3化饱和氯化倭洗涂2次，无水硫酸钢干燥有机层0.化 后，收率为87%，产品纯度为88. 17%。
[0034] 方法2 (实施例1的步骤A):向反应蓋中加入IOL甲苯、1化四氨巧喃和5g二苯 甲丽，再加入100g钢粒，7(TC加热至沸腾直至溶液变藍，蒸出溶剂待用。将808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1，1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反应蓋中，用经处 理后的甲苯和四氨巧喃混合溶液溶解，加入1413gH己醜氧基测氨化钢，2(TC反应化，4(TC 浓缩掉溶剂，加入IOL己酸己醋，用3化饱和氯化倭洗涂2次，无水硫酸钢干燥有机层0.化 后，减压浓缩至淡黄色固体（式III) 1710g，收率为98%，产品纯度为98. 43%。
[003引方法3 ;向反应蓋中加入13.化甲苯、6.化四氨巧喃和5g二苯甲丽，再加入100g钢粒，2(TC反应化，其余步骤与实施例1的步骤A相同，减压浓缩至淡黄色固体（式 III) 1668g，收率为95%，产品纯度为90. 43%。
[0036] 方法4;向反应蓋中加入12L甲苯、8L四氨巧喃和5g二苯甲丽，再加入100g钢粒， 其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为98%，产品纯度为95. 95%。
[0037] 方法5 ;向反应蓋中加入IlL甲苯、9L四氨巧喃和5g二苯甲丽，再加入100g钢粒， 其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为90%，产品纯度为89. 49%。
[003引方法6;向反应蓋中加入6.化甲苯、13.化四氨巧喃和5g二苯甲丽，再加入100g钢粒，其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为92%，产品纯度为85. 75%。
[0039]表1
[00川 由表I可W看出，当甲苯和四氨巧喃的比例为1:1(方法2)，中间体（式III)的 产率为98%，纯度最高为98.43%。现有技术的方法一（方法1)有机溶剂只用甲苯时，中 间体（式III)的产率为87%，纯度为88. 17%。
[0042]实施例1
[004引A.向反应蓋中加入IOL甲苯、1化四氨巧喃和5g二苯甲丽，再加入100g钢粒，70°C加热至沸腾直至溶液变藍，蒸出溶剂待用。将808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化 哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1, 1-二甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯 焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反应蓋中，用处理过的IOL甲苯、1化四氨巧喃混合 溶液溶解，加入1413gH己醜氧基测氨化钢，20°C反应化，40°C浓缩掉溶剂，加入IOL己酸 己醋，用30L饱和氯化倭洗涂2次，无水硫酸钢干燥有机层0.化后，减压浓缩至淡黄色固体 (式III) 1710g，收率为98%，产品纯度为98. 43%。
[0044] B.将中间体（式in) 1700g用12L甲醇溶清，缓慢加入化浓盐酸，3(TC反应化， 减压浓缩掉甲醇，1化己酸己醋