一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，涉及一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用。
【背景技术】
[0002] 必脑血管疾病，包括例如冠必病、必绞痛、必肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是 一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。因此，研究开发新的预防和治疗必脑血 管疾病药物是非常必要的。
[0003] 丹参素值S巧为中药丹参的主要活性成分之一。丹参在我国很早就被用作治疗必 血管疾病，具有活血化齡等作用。天然丹参素是右旋体，在临床上广泛应用于治疗必血管 病、改善必功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等。丹参素不仅在治疗必脏疾病方面有明确 的疗效，还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。
[0004] 丹参素结构中有邻二酪居基及a-居基駿酸的结构，非常容易发生氧化变质，给 保管与胆藏带来不便。丹参素结构中的极性基团，能够和葡萄糖醒酸等键合随尿液排出体 夕F，故其体内的半衰期非常短，生物利用度仅为9. 53-14. 18%，需要反复给药，限制了临床 应用（王庭芳，药学实践杂志，29 (2) :83-87,2011)。
[0005] 川写嗦（又称四甲基化嗦，tetramethylpyrazine,TMP)是从中药伞形科植 物川写中提取的生物碱，是川写的有效成分之一，广泛用于必脑血管疾病化ia〇，et al.,化urosci.Lett. 372:40-45, 2004 ;Guo,etal.,PlantaMed. 47(2):89, 1983)。TMP 药理活性很多，与治疗缺血性脑中风相关的研究主要集中在W下几个方面；TMP抗凝作用 明显。TMP可W明显抑制LI^诱导的PAI-I蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达（Song,et al.，ChineseMedicalJ. 113:136,2000)。TMP低剂量时抑制磯脂肌醇的分解和TXAz 的形成，高剂量时通过结合糖蛋白Hb/IIIa抑制血小板聚集（Shell,etal.,^romb Res.88:259, 1997)〇
[0006]TMP可W直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型均证明TMP具有抗血栓作用化iu andSylvester, !'虹ombRes. 58:129, 1990)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有 关，包括抑制胞内Ca2+活性，抑制磯酸二醋酶活性，提高胞内CAMP水平W及减少血小板表 面糖蛋白Hb/IIIa的暴露等化iuandSylvester, !'虹ombRes. 75:51,1994)。TMP可W 显著降低ADP诱导的急性肺栓塞小鼠死亡率，静脉注射TMP可W显著延长肠系膜动脉切 断大鼠的流血时间达1.5倍，证明TMP具有显著的体内抗血栓活性（Sheuetal.,化romb Res.88:259, 1997)〇
[0007]TMP保护神经细胞作用明显。TMP显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，TMP 显著清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞调亡从 而保护神经细胞化siao,etal.,PlantaMed. 72:411-417, 2006 ;Kao,etal.,化urochem Int. 48:166, 2006)〇
[0008]TMP是一种巧通道阻滞剂，对平滑肌的松弛作用与异搏定特性相似，再灌注时，川 写嗦可抑制巧内流，显著改善脑缺血后再灌注的能量代谢、电生理及线粒体功能，有效保 护神经元。其涉及的机制包括了促进钟通道开放，抑制巧离子内流，抑制自由基生成，超 氧化物歧化酶（SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应狂hu，etal.，EurJ Pharmacol. 510:187, 2005)。
[0009] &S是继发现一氧化氮（NO)和一氧化碳（CO)之后，人们开始关注的一种新的气体 信号分子。&S是含硫氨基酸代谢产物，生理浓度&S对神经系统特别是海马的功能具有调 节作用，并可W调节消化道和血管平滑肌张力。作为一种气体递质，&S不借助任何特殊的 运输工具就可W快速通过细胞膜，可W对一系列生物祀点施加生物影响，产生细胞毒性效 应和细胞保护作用。实验表明，向健康人体中注入低剂量的&S是没有危险的。越来越多 的证据表明&S抑制剂或者&S供体对各种动物模型的发炎、再灌注损伤和循环性休克具有 重要的影响。
[0010] &S在细胞内的产生途径
[0011] 内源&S通常是在脫硫離-Y-裂解酶（CS巧和脫硫離-目-合成酶（CB巧两种酶 催化作用下由心半脫氨酸产生的（Sz油0,化t.Rev.化UgDiscov. ,6:917, 2007)。也可W 由k蛋氨酸的硫化作用内源合成，而高半脫氨酸在此过程中作为中间体，半脫氨酸是由蛋 氨酸代谢生成（Mancardietal.,BiochimetBio地ysActa, 1787:864, 2009)。大部分组 织器官都能产生HzS,但主要由脑、必血管系统、肾和肝等器官产生，在必血管系统中（主要 是肺动脉、主动脉、肠系膜动脉、尾动脉W及口静脉等血管的管壁组织和必肌组织）主要是 在脫硫離-Y-裂解酶催化作用下产生的，而脫硫離-目-合成酶主要分布于肝脏、膜腺、肾 脏、大脑和肺部，而且在神经系统中占主导作用。
[0012] 作为一种内源性气体信号分子，HzS的生理学作用已有许多报道，例如舒张血 管（Mueller,化t.Chem.Bio.，2:185, 2006)、参与炎症反应化ane,化Uire, 443:901，2006 ; Qmhaetal.,化1\J.Pharmacol.,590:127, 2008)、调节胃肠道和肝功能（Mancardi etal.,Biochim.etBio地ys.Acta, 1787:864, 2009)、细胞保护（Roseetal.,Wo;rld J.Gastroentero. 11:3990, 2005)和抑制血管平滑肌细胞增殖度askaretal.，化r. J.I^armacol. ,594:1,2008)等作用；其含量也与必脏病狂huetal.，J.Appl. Physiol., 102:261, 2007)，肝硬化Qeneyetal.,RreeRadicalBio.Med. ,46:616, 2009; Fioruccietal.,Hepatology,42:539, 2005)、糖尿病（Yanget Physiol., 569:519, 2005;Kanekoetal.,Di油etes, 55:1391,2006)W及高血压等疾病有 关（Xietal. ,Qirr.OpinPharmacol. , 6:125, 2006)。
[0013] 的血管舒张作用与高血压
[0014] 实验结果表明，当用Na服灌注大鼠离体必脏时，对左必室的舒张功能表现为 浓度依赖性抑制作用，左必室压力也呈浓度依赖性降低.预先用1. 4x10 4mol/L的KATP 通道阻断剂灌注阻断KATP通道，可大部分阻断Na服对离体必脏的抑制效应（Genget al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，313:362, 2006)。由于其对KATP通道的抑制作用， 可W抑制膜腺膜岛素的分泌，结果是降低了ATP浓度水平，从而打开INS-IE细胞的KATP通 道。NO供体可W增加内源肥S的产生，低浓度&S明显增加了NO供体硝普钢的血管舒张作 用，送种作用可能是由于肥S促进了血管内皮细胞和硝普钢中NO释放，从而增加了k半脫 氨酸转变成硫化物的量；也可能是通过细胞和/或调节CGMP依赖的蛋白激酶活性增加了半 脫氨酸的吸收（cGMP是CSE活性一种刺激物）从而增加了血管平滑肌CSE的表达。
[001引 &s与细胞保护
[0016]H2S具有细胞保护作用。多项研究表明，在微物质的量浓度下，&S对细胞有保护作 用巧inaldietal.，UbInvest.，86:391，2006)，它能中和多种活性粒子，例如氧自由基 (Sz油0,化t.Rev.DrugDiscov. ,6:91, 2007)、过氧亚硝酸盐（Mancardietal.,Biochim. et.Bio地ys.Acta, 1787:864,2009)等。低浓度肥S可W提高内源性抗氧化酶系统活和 对已知的抗氧化剂发挥协同效应，包括N-己醜半脫氨酸、谷脫甘肤和超氧化物歧化酶。 &S的细胞保护机理也有报道，Zhang等认为&S可W引起细胞保护基因上调狂hanget al. ,Biochem.Biophys.Res.Commun. , 317:30, 2004)，Kimura等认为肥S是通过增强Y-谷 氨醜半脫氨酸合成酶活性W提高细胞谷脫甘肤水平来发挥细胞保护作用的化imuraet al. ,FA沈B.J.，18:1165, 2004)。
[0017] 的必血管保护作用
[0018] &S对必肌缺血和再灌注损伤具有保护作用。Sivaraj址等报道用&S供体化合物 预处理必脏可W减少25%的必肌梗死面积（Sivaraj址etal. ,Shock, 26:154, 2006)。对体 内急性必肌梗死模型的进一步研究表明，灌注同时注射肥S具有可减小必肌梗死面积和保 护左必室功能的作用巧Irodetal.，Proc.化tl.Acad.Sci.USA, 104:15560, 2007)。其涉及 的机理包括了抑制线粒体游离巧超载和线粒体活性氧的产生，抑制线粒体通透性转换的发 生，提高复氧必肌细胞膜电位，保护线粒体超微结构的完整化efer，Proc.化tl.Acad.Sci. USA, 104:17907, 2007)，减少线粒体细胞色素C的释放；激活ATP敏感性钟通道的开放抑制 线粒体巧超载和活性氧产生；激活PI3K-Atk-GSK3目信号通路，磯酸化GSK3目（ser9)抑制 线粒体通透性转换的发生等（蔡文杰，中国药理学通报.25(7) :854-856, 2009 ;于水，中国 药理学通报.26(6) :759-764, 2010)D4-(3-thiox〇-3H-l, 2-dithio^4-}d)benzoicacid是 硫化氨释放基团，在体内酶的作用下能够持续的释放出硫化氨（Ma;rutani，etal.，JBiol Chem. 287(38) :32124, 2012)。
[0019] 另外，由CSE过表达调节产生的内源性&S可W明显降低必脏的伤害程度。受损伤 的必脏用&S治疗后可W恢复本来的颜色，表明肥S对必脏具有保护作用。目前，基于HzS 的必脏保护作用，一些医药公司正在研制可释放肥S的药物用于治疗一些疾病，如用于防 止必脏病发作（Xeslieetal.,Science, 320:1155, 2008)。
[0020] 的其它作用
[0021] 此外，&S在体浓度水平还与多种疾病有关；如肝硬化、必脏病、糖尿病、老年痴呆 和唐氏综合症等。例如CSE在肝星状细胞内表达，而在肝窦内皮细胞内不表达；星状细胞 的活化可W下调CSEmRNA的表达，导致肥S的合成减少，从而抑制I，III型胶原的合成，送 对于肝硬化和口静脉高压症的形成具有重要的影响。老鼠患糖尿病时膜腺和肝脏中HzS的 浓度增加，肝脏中CSE和CBS的mRNAs也增加，膜岛素治疗可W恢复肥S的代谢.在患链脈 霉素诱导糖尿病的老鼠膜腺和肝脏中&S代谢可W被改变，糖尿病可W扰乱HzS的生物合 成，表明&S和糖尿病之间存在着一定的关系。Eto等研究发现患阿尔茨海默氏病（老年 痴呆症）的患者脑中的浓度水平与对照组相比降低了约55%巧toetal.，Biochem. Biophys.Res.Commun. , 293:1485, 2002)〇
[0022] 如下文所述，本发明提供了一种既能解决现有丹参素性质上的缺陷问题，又能通 过偶联川写嗦、硫化氨供体等活性基团而达到显著增强药效的目的。但是，本文所述的发明 内容并不限于只是用来克服上述缺陷或仅仅能够通过后文所述的具体方式来实施W达到 其在医疗和制药方面的目的。
【发明内容】
[0023] 本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，还涉及包含丹参素衍生物及其 药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明也涉及丹参