5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，具体设及5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物，还设及该化合物 的其制备方法和在制药方面的应用。
【背景技术】
[0002]苯并咪挫类化合物可通过非共价键作用力（氨键、金属离子配位、离子-偶极相互 作用、31-31堆积、疏水-疏水相互作用化及范德华力）与生物体内的酶、受体等多种活性 祀点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗癌、抗寄生虫、抗组胺、抗病毒、镇痛消炎、抗增殖 等。伴随着众多含有苯并咪挫结构片段的药物相继问世，苯并咪挫类药物分子的合成及其 生物活性研究日益成为医药研发领域的热点。许多研究表明，苯并咪挫类衍生物作为内吸 型杀菌剂具有广谱抗菌、抗真菌活性，其主要作用方式是与病原的0-微管蛋白结合，破坏 微管蛋白的功能，抑制真菌的有丝分裂和形态形成，从而杀死细菌和真菌。到目前为止，已 上市的苯并咪挫类抗菌剂主要是农用杀菌剂，如嚷菌灵、苯菌灵和多菌灵等。然而随着细 菌耐药性的日益增加，运就迫切需要研究开发具有抗菌谱广、低毒和生物利用度高的新型 抗菌药。
[0003] 喀晚类化合物是生命活动中一类广泛存在于人体及生物体内的很重要的物 质。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌 等，尤其在抗菌领域。自1968年英国h内口公司首次开发了具有杀菌活性的喀晚类化 合物乙喀酪（ethirimol)W来，数十个含喀晚环的杀菌剂已经被成功地开发，杀菌剂 的二甲喀酪（dimethirimol)、氯苯喀晚醇（fenarimol)、氣苯喀晚醇（nuarimol)和喀 菌醋（azoxy-strobin)。由于喀晚化合物具有高效、低毒、广谱和作用方式独特等优点， 因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今一个十分活跃的领域。5-氣尿喀晚 巧-Fluorouraci1，5-FU)作为一种特殊的喀晚衍生物是近半个世纪W来临床上广泛使用的 抗代谢类抗肿瘤药物。5-氣尿喀晚含有稳定的C一F键，能有效地抑制胸腺喀晚脱氧核巧 酸的合成，使酶失活，从而抑制DNA的合成，因此它有望使细菌生长和繁殖受到抑制，从而 表现出好的杀菌活性。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药 用盐；本发明的目的之二在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐的制备方 法；本发明的目的之=在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐的应用；本发 明的目的之四在于提供含有5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐的制剂。
[0005] 为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：
[0006] 1. 5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐，如通式I-III所示：
[0007]
[0008]式中，
[0009] R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基;n为I至17的整数；
[0010] Ri为氨、甲基、面素、硝基、氨基、取代氨基、=氣甲基、甲氧基、赃嗦基、甲酯基；
[0011] R2为甲基、苯基、取代苯基、巧挫基、取代巧挫基、香豆素基、取代香豆素基。
[0012] 作为本发明进一步优选的技术方案，R为0至3个碳的烷基，n为1至11的整数， Ri为氨、甲基；R2为甲基、苯基、取代苯基。
[0013] 2、所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐的制备方法，
[0014]a.通式V所示5-氣尿喀晚衍生物的制备：W5-氣尿喀晚为起始原料，发生亲核 取代反应得到通式IV，再W水做溶剂，加入碱试剂18~25°C揽拌得到相应的盐，接着用酸 中和制得相应的簇酸衍生物，即通式V所示5-氣尿喀晚衍生物；所述碱试剂为氨氧化钢或 氨氧化钟；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、憐酸中的任一种或多种混合；
[0015]b.通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：W多聚憐酸为溶剂，5-氣尿 喀晚衍生物V与通式VI在180°C条件下反应得到通式I所示化合物；
[0016] C.通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：将通式I所示苯尿喀晚 苯并咪挫类化合物与碱试剂控溫70~8(TC揽拌反应30分钟，加入节面或面代烧控在有机 溶剂中继续揽拌反应，即制得通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物；所述有机溶剂 为乙腊、甲醇、乙醇、甲苯、四氨巧喃和N，N-二甲基甲酯胺中的任一种或多种混合；所述碱 试剂为碳酸氨钟、碳酸氨钢、碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钢、氨氧化钟中的任一种或多种混合；
[0017]d.通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：将通式VI所示邻苯二胺 类化合物与碱试剂溶于N，N-二甲基甲酯胺或二甲亚讽中，控溫30~40°C反应30分钟，加 入节面或面代烧控，继续控溫揽拌反应，制得通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物； 所述碱试剂为碳酸氨钟、碳酸氨钢、碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钢、氨氧化钟中的任一种或多种 混合；
[0018]e.通式II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：将通式Vn所示邻苯二胺 类化合物与通式V所示5-氣尿喀晚类化合物在多聚憐酸为溶剂下，控溫180°C揽拌反应，得 到II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物；
[0019]f.通式I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的可药用盐的制备：将通式 I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物溶于乙醇、乙酸、四氨巧喃和=氯甲烧中的任 一种或多种混合中，在揽拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，揽拌反应至 无沉淀生成，即制得通式I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的盐酸盐、硝酸盐或 醋酸盐；
[0020]
[0021] 通式IV-VII所示化合物中R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基；Ri为氨、甲基、 面素、硝基、氨基、取代氨基、=氣甲基、甲氧基、赃嗦基、甲酯基；R2为甲基、苯基、取代苯基、 巧挫基、取代巧挫基、香豆素基、取代香豆素基。
[0022] 作为本发明进一步优选的技术方案，
[0023] a.通式V所示5-氣尿喀晚衍生物的制备：所述碱试剂为氨氧化钢或氨氧化钟；所 述酸为盐酸；所述通式IV所示5-氣尿喀晚衍生物：碱试剂的摩尔比为1 :3. 0~5. 0。
[0024] b.通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫的制备：邻苯二胺及其衍生物VI:通式V的摩 尔比为1 :1. 0~1. 3。
[002引C.通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腊；所 述碱试剂为碳酸钟或碳酸钢；所述通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物：节面或面代 烧控：碱试剂的摩尔比为1 :2. 0~2. 5 :2. 0~2. 5。
[002引d.通式VII所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腊；所 述碱试剂为碳酸钟或碳酸钢；节面或面代烧控：邻苯二胺及其衍生物VI:碱试剂的摩尔比 为 1 :1. 0 ~1. 5:1. 0 ~1. 5。
[0027] e.通式II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制备：所述有机溶剂为PPA;所述 通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物：通式V所示化合物摩尔比为1 :1. 0~1. 3。
[0028] 3、所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真 菌药物中的应用。
[0029] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽抱杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌中的任一种或多种；所 述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌和黄曲霉菌的任一种或多种。
[0030] 4.含有所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其可药用盐的制剂。
[0031] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸 剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴 剂等剂型。
[0032] 本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次设计合成了一系列 结构新颖的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物，运些化合物经体外抗微生物活性检测发现对 革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽抱杆菌）、革兰 氏阴性菌（大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌）和真菌（白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母 菌、黄曲霉菌）都有一定抑制活性，可W用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗 微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性 微生物化及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，运些化合物的合成路线短、制备方 法简单，原料易得，成本较低。
【具体实施方式】
[0033] 下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0034] 实施例1、化合物IV-I的制备
[0035]
[0036] 在100血圆底烧瓶中加入5-氣尿喀晚化000邑，46.13臟〇1)、碳酸钟化.375邑， 46. 13mmol)和乙腊50血，加热回流揽拌30min，冷却至室溫（18~25°C)，加入氯乙酸乙醋 (5. 653g，46. 13mmol)升溫至50°C揽拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱 层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物IV-I(7. 090g)，产率71. 3% ;白色固体；烙点 164-165°C。
[0037] 实施例2、化合物V-I的制备
[0038]
[0039] 在100血圆底烧瓶中加入VI-I(4.OOOg, 18. 50mmol)、氨氧化钢（2. 219邑， 55. 49mm〇U和水40mL，室溫（18~25°C)揽拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加浓盐酸调 节抑值至2左右，再经抽滤，干燥，重结晶等后处理，即得化合物V-I(2. 846g)，产率81. 8%; 白色固体；烙点275 - 276°C。
[0040] 实施例3、化合物I-1的制备
[0041]
[0042] 在 100血圆底烧瓶中加入V-I(4.Og, 21. 27mmol)、邻苯二胺（1. 769g，16. 36mmol) 和多聚憐酸50mL，加热至180°C揽拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加氨氧化钢溶液中 和，不断揽拌至灰色固体析出，再经抽滤，干燥，柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化 合物I-I(3. 403g)，产率 79. 99 % ;
[0043] 化合物I-I:白色固体；烙点〉300°C。古NMR化OOMHz,DMSO) 5 12. 17 (S, 1H,Bim-NH )，8. 24 化J= 6.細Z, 1H,W-H)，7.52(s，2H，Bim-4,7-H)，7.17(dd，J= 5.8,3.0Hz，2H，Bim-5, 6-H)，5. 09 (S, 2H,Bim-CHz-FU)。
[0044] 实施例4、化合物1-2的制备
[0045]
[004引 W化合物V-I(4.Og，21. 27mm0U、4-氣邻苯二胺（2. 063g，16. 36mm0U为起始原 料，按照实施例3所述方法制得化合物1-2 (3. 556g)，产率78.I%。
[0047]化合物 1-2 :白色固体；烙点 >300°C。电NMR化OOMHz,CDCI3) 58. 08 化J= 4. 3Hz, 1H,即-H)，7. 81 - 7. 73 (m, 2H,Bim-4, 7-H)，7. 43 化J=8. 7Hz, 1H,Bim-6-H)，5. 60(S ，2H,Bim-CH厂即）。
[004引实施例5、化合物1-3的制备
[0049]
[0050] W化合物V-I(4.Og, 21. 27mm〇U、4-氯邻苯二胺（2. 332g，16. 36mm〇U为起始原 料，按照实施例3所述方法制得化合物1-3 (3. 541g)，产率73. 5%。
[0051] 化合物1-3:黑色粘稠固体。古醒尺化001化，〔0(：13)5 8.10(3，1&即-巧，7.71- 7. 70 (m, 2H,Bim-4, 7-H)，7. 54 - 7. 52 (m, 1H,Bim-6-H)，4. 25 (S, 2H,Bim-CHz-FU)。
[0052] 实施例6、化合物II-I的制备
[0053]
[0054] 在50血圆底烧瓶中加入V-1(0. 500g，2. 658mmol)、N-苄基邻苯二胺（0. 527邑， 2.