专利名称：脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物及其制备与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备药物的有机化合物，以及这种化合物的制备方法及用途。确切讲本发明为一种脱氧鬼白与5-氟尿嘧啶的拼合物，以及这类化合物的制备方法和用途。
背景技术：
鬼白毒素(Podophylltoxin，PT)及相关木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质。其生物活性主要表现为抗肿瘤、抗病毒等，但是由于其毒性太大，限制了其直接作为药物来使用。为此，对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰，得到了许多活性化合物， 其中上世纪七十年代中期开发的Koposide (VP-16)和Teniposide (VM-26)及九十年代中期推出的K0p0ph0S(VP-16的前药)都作为临床一线抗肿瘤药物，广泛用于小细胞肺癌、非何杰氏病、急性单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌等多种肿瘤的治疗(刘长军等，天然产物研究与开发1997，9，81-89)。从作用机制来讲，鬼臼毒素与VP-16等衍生物具有不同的作用途径，鬼臼毒素主要是微管抑制剂，而VP-16等衍生物都是通过抑制拓扑异构酶-II (TOP-II)来实现对肿瘤的抑制。近年来，又有一批鬼臼毒素类候选药物正在进行临床试验，比如NK-611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996， 38,217-224)、GL-311(Pharmaceut. Res. 1999，16，997-1002.)、Fl1782 (Tafluposide)(Nat. Prod. R印.2005，22，162-195)和 F14512 (Invest New Drugs 2011，四，9-21)等。其中，研究发现Fl 1782对TOP-I和TOP-II同时具有抑制活性，主要阻止酶与DNA的结合，并不形成 TOP-II-DNA可切割复合物，也不抑制TOP-II催化循环中的重连步骤；具有微弱的抑制三磷酸酰苷酶(ATPase)的作用(AnticancerRes. 2002. 22，187-192)。由此可见，鬼臼毒素化合物整体表现很好的生物活性，但不同的化合物有可能具有不同的作用机制，所以发现具有高效低毒的新型鬼白毒素类化合物仍不失为抗肿瘤药物发现的有效途径。4-脱氧鬼白G-Deoxypodophyllotoxin，DPT)是一种鬼白毒素类似物，具有很强的有丝分裂抑制活性，且对多种肿瘤细胞表现出比鬼白毒素本身更强的细胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13,2629-2632.)。鉴于其良好的生物活性，引起了越来越多的人们的关注。其中，韩国Ahn小组设计合成了一系列DPT的简单酯类化合物，有不少化合物具有比 VP-16 更强的细胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12,3435-3438 ；Eur. J. Med. Chem. 2004，39，189-193)。最近Lim小组的研究结果显示，DPT能够使细胞停留在细胞分裂周期的G2/M期。分析其原因是DPT能够抑制微管蛋白聚合而使微管不能实现组装，这样处于细胞分裂周期的细胞就会停止分裂最终导致细胞的凋亡。同时，DPT能够扰乱细胞周期蛋白A和B(Cyclin A and B)的表达，导致细胞分裂停止在G2/M期；另外它又能激活能够促进细胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7(caspases-3 and_7) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19,4367-4371)。随后的研究发现DPT引起的细胞凋亡与肿瘤抑制基因P53诱导细胞凋亡基因Bax的表达和以抑癌基因PTEN为媒介的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt的抑制有关(Cancer Letters 2010，287，231-239)。
5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种重要的水溶性抗代谢类药物，由于稳定的C-F键结构及酸性的增强能更牢固地与酶结合，可替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶参入RNA，也可阻断尿嘧啶5-位的甲基化而抑制DNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。临床上主要用于治疗胃癌、 结肠癌和头颈部位癌症等多种癌症(Cancer Res. 1963，23，12^-1 。在临床上，更多的情况是5-氟尿嘧啶与其它类型的药物联合用药，如与烷化剂、抗肿瘤抗生素和其它抗代谢肿瘤药物合用(Pharmacol. Ther. 2000，87，227-253)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种脱氧鬼臼脂素与5-氟尿嘧啶的拼合物，同时本发明提供这种化合物的制备方法及其用途。这种化合物预期具有水溶性好，稳定性高较高的抗肿瘤作用的特点。本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物结构如式I或式II所示，
权利要求
1.结构如式I或式II所示的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物，
2.权利要求1所述的拼合物，其特征为N-5-氟尿嘧啶乙酸4'-去甲-4-脱氧鬼臼毒素酯。
3.权利要求1所述的拼合物，其特征为N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-苯丙氨酸4-脱氧-4'-去甲鬼臼毒素酯。
4.权利要求1所述的脱氧鬼白与5-氟尿嘧啶的拼合物的制备方法，其特征是将 4'-去甲基-4-脱氧鬼白与5-FU取代的脂肪酸，或者5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸混合， 在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N，N-二甲基-氨基吡啶存在下反应，分别得到目标化合物。
5.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼白与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
6.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼白与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗白血病的药物中的应用。
7.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼白与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
8.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗妇科肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物，以及这类化合物的制备方法和用途。本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物结构如式I或式II所示；本发明的拼合物制备方法是将4′-去甲基-4-脱氧鬼臼与5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸，或者5-FU取代的脂肪酸混合，在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N，N-二甲基-氨基吡啶存在下反应，得到式目标化合物。本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物可在制备治疗肿瘤的药物中应用。
文档编号A61P35/00GK102260273SQ20111012579
公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月13日 优先权日2011年5月13日
发明者向蓉, 惠玲, 陈世武 申请人:兰州大学