专利名称：5－氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种玻璃体腔植入药物制剂，特别涉及到一种以生物降解型高分子材料作为药物载体的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统。
背景技术：
增殖性玻璃体视网膜病变(Proliferative vitreoretinopathy，PVR)是孔源性视网膜脱离复位手术失败的主要原因，也是人类重要的致盲眼病之一。目前，国内外尚无有效的预防PVR的方法。氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)对细胞增殖周期具有抑制作用，从而可以起到预防PVR的作用。有人曾尝试用5-FU玻璃体腔内连续注射治疗上述疾病，这种方法不仅难以让患者接受，且易引起玻璃体出血、视网膜脱离等多种并发症；而药物在眼内的浓度也会出现大幅度的波动，甚至可因峰值浓度过高而造成对眼组织的毒性作用。因此，研究一种稳定的缓释药物具有重要的意义。
对于眼后段疾病的药物治疗，无论全身给药，还是眼外局部给药，由于血-眼屏障的存在，药物进入眼内的生物利用度较差，难能发挥药物的原有疗效，常需眼内直接给药。为维持眼后段组织内药物的有效治疗浓度，以往一般采用向玻璃体腔多次注射给药方法，这种方法不仅患者难以接受，且易引起眼内出血，视网膜脱离，白内障等多种严重并发症而药物在眼内的浓度也会出现较大幅度的波动，有时可因峰值浓度过高而造成对眼组织的毒性作用。近几年随着药物缓释剂型的开发及其在眼局部治疗方面的应用，向玻璃体内一次性注射或植入药物缓释系统，因能在不同程度上克服上述缺点且获得较满意的效果，已成为眼后段疾病药物治疗的发展趋势。玻璃体内植入式药物缓释系统，根据材料是否具有生物降解性能，可分为非蚀解型和生物降解型两类。非生物降解型植入剂可恒速释药，但药物释完后需经手术取出载体材料，因此生物降解型植入剂在应用中更受青睐。载有药物的聚合物可制成薄膜、微粒、片状、杆状、栓剂和其它形状植入组织内。其中，由于微球对视力影响较小而最适于玻璃体腔中植入。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，此缓释系统在玻璃体视网膜手术后同期植入玻璃体腔，因此不但可避免其他给药方式的缺点，而且具有一次植入长期有效，且药物浓度稳定、生物利用度高的优点，更重要的是这种缓释系统在玻璃体视网膜手术后弥散分布于视网膜表面，对残余液体有一定的“吸收”作用，有益于手术成功率的提高。
为实现上述目的，本发明是采用5-氟尿嘧啶为主药，以聚乳酸为载体制成的微球，适于玻璃体腔应用的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统。
本发明的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统包括药物和药物载体，所述的药物载体为具有良好的生物相容性的聚乳酸，聚乳酸作为一种生物可降解的高分子材料，能被人体组织缓慢吸收，水解成乳酸，最终分解成二氧化碳和水，从尿液中排除体外。聚乳酸的体内降解和体外降解行为非常相似，即在开始阶段降解速度较快，随后平缓下降。本发明采用聚乳酸为药物载体材料，植入小鼠皮下1月后，微球有破碎粘连现象，说明PLA逐渐降解。注入玻璃体腔后未引起毒性反应，说明其生物相容性良好，植入28天时，聚乳酸降解明显，表现出良好的生物可降解性。
所述玻璃体腔缓释系统为微球，其粒径分布于40～120um的微球占92.5％，算术平均粒径为80um。
本发明的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统载药量为10.44％，释药时间可达28天，防止了反复玻璃体腔注药的危险性；具有用药量极少，且能长时间玻璃体腔释放药物的特点，减少了因为药物浓度波动带来的毒副作用；在玻璃体腔持续平稳释药28天，抑制诱导增殖性玻璃体视网膜病变的活性细胞的增殖，阻断了各细胞因子的作用途径，有效地防止了增殖性玻璃体视网膜病变的发生。
具体实施例方式
实施例1精密称取160.0mgPLA，在2ml二氯甲烷中超声30秒，溶解，精密称取26.7mg5-氟尿嘧啶，加入聚乳酸的二氯甲烷溶液中，继续超声30秒。将该混悬液缓缓滴加到中速搅拌的预先用5-氟尿嘧啶饱和的20g/L的聚乙烯醇水溶液中，搅拌3小时，至二氯甲烷挥发完全，在滤器上抽滤，收集微球，用蒸馏水洗涤4～5次，室温，真空干燥器中干燥48小时。选用6KGy的吸收剂量进行60Co辐射灭菌。植入小鼠背部皮下，隔日处死小鼠一只，剥开背部皮肤，剪下放药部位的皮肤，观察皮肤及微球。
小鼠皮下植入微球后，未见精神及行为的不良反应。动物处死后解剖肉眼观察，部分动物局部皮肤见有血痂，系植入手术时出血造成；植入部位皮肤无明显改变，围绕植入的微球形成完整的包囊，小鼠自皮下埋植给药后2d，皮下组织表面和正常组织相同；微球在第10d，在显微镜下观察，由第1d的不透明微球变为半透明状微球；微球经1个月的小鼠皮下埋植，微球有破碎粘连现象。因此，可以认为，5-氟尿嘧啶聚乳酸微球在小鼠体内组织相容性良好。
实施例2同实施例1的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，植入6只健康家兔左眼玻璃体腔。
5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统消除半衰期明显延长，T1/2为379.05h。
裂隙灯和眼底镜定期检查，观察到有轻微的局部异物反应。脉络膜和视网膜均正常，而且玻璃体对5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统有良好的耐受性。视网膜电流图(ERG)潜时及波幅注药前后无明显改变。
在第28天处死动物时，玻璃体腔中的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统较植入时明显减少，且有粘连破碎现象。组织病理学表明，实验家兔的角膜、房角、视网膜组织病理学检查两组未见差异。角膜组织见正常的五层结构，内皮层完整；房角结构完整；视网膜形态完整。
实验家兔的角膜组织经扫描电镜显示，角膜内皮形态、数量两组无差别，角膜内皮细胞透射电镜显示细胞器结构完整；视网膜组织扫描电镜可见正常的色素上皮细胞微绒毛结构，视杆、视锥细胞外节膜盘结构，神经细胞间的突触连接。所用兔眼前、后节末出现任何毒性反应。
实施例3同实施例1的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，注入巨噬细胞诱导的增殖性玻璃体视网膜病变动物模型眼玻璃体腔中。
术后定期观察增殖性玻璃体视网膜病变发生情况，植入5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统较对照组增殖性玻璃体视网膜病变发生情况明显减轻，并且药物释放系统不用再取出。
对照例1实施例2中健康家兔右眼作为对照眼，玻璃体腔注射2.6mg5-氟尿嘧啶原料粉末。5-氟尿嘧啶原料粉末在房水中消除很快，4小时房水中5-氟尿嘧啶的浓度即为0，其消除半衰期T1/2为0.57h。
对照例2巨噬细胞诱导的增殖性玻璃体视网膜病变动物模型16只，注入含有25mg无药物聚乳酸微球的BSS混悬液。在第3周和第4周时，视网膜脱离发生率分别为62.5％、71.9％。
对照例3巨噬细胞诱导的增殖性玻璃体视网膜病变动物模型16只，注入5-氟尿嘧啶注射液(含5-FU2.6mg)。在第3周和第4周时，视网膜脱离发生率分别为64.3％、78.6％。
权利要求
1.一种5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，包括5-氟尿嘧啶和药物载体，其特征在于，5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统载药量为10.44％，所述的药物载体为合成生物可降解的高分子材料，水溶性高分子聚合物为乳化剂。
2.按照权利要求1所述的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，其特征在于，所述生物降解高分子材料为聚乳酸(PLA)，所述水溶性高分子聚合物乳化剂为聚乙烯醇(PVA)。
3.按照权利要求1所述的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，其特征在于，所述玻璃体腔缓释系统为微球，其粒径分布于40～120um的微球占92.5％，算术平均粒径为80um。
4.按照权利要求3所述的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，其特征在于，微球缓释系统适合于玻璃体腔应用。
5.按照权利要求1、2所述的5-氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，其特征在于，所述载体为合成的生物降解的高分子的无纺织物。
全文摘要
本发明提供了一种5－氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统，缓释系统载药量为10.44％。药物载体为合成生物可降解的高分子材料聚乳酸，水溶性高分子聚合物聚乙烯醇为乳化剂。本发明的5－氟尿嘧啶玻璃体腔缓释系统适合于玻璃体视网膜手术后应用，注入玻璃体腔后可持续平稳释药达28天，可抑制诱导增殖性玻璃体视网膜病变的活性细胞的增殖，阻断各细胞因子的作用途径，有效地防止了增殖性玻璃体视网膜病变的发生。
文档编号A61P27/00GK1846700SQ20061004214
公开日2006年10月18日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者毕宏生, 崔彦, 田景振, 邱海霞 申请人:毕宏生, 崔彦, 田景振