的抗细菌、抗真菌活性，可W制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。运些药物既可W是单方制剂，例如由一种结构的苯并咪挫胺类化合物或其可药用盐与药学上可接受的辅料 制成；也可W是复方制剂，例如由一种结构的苯并咪挫胺类化合物或其可药用盐与已有抗 细菌、抗真菌活性成分（如诺氣沙星、环丙沙星、横胺甲嗯挫、氣康挫、憐氣康挫、伊曲康挫 等）W及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种苯并咪挫胺类化合物或其可药 用盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、 滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸 收贴剂等剂型，W及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
[0183] 1、化合物II-3片剂的制备
[0184] 处方：化合物II-3lOg，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸儀3.Og,体积百分浓度为 70%的乙醇溶液适量，共制成1000片。
[01财制法：将玉米淀粉与l05°C干燥5小时备用；将化合物II-3与乳糖、玉米淀粉混 合均匀，用70 %的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸儀，压片，即得；每片重 250mg，活性成分含量为lOmg。
[0186]2、化合物II1-3胶囊剂的制备
[0187] 处方：化合物II1-3 25g，改性淀粉（120目）12. 5g，微晶纤维素（100目）7. 5g，低 取代径丙纤维素（100目）2. 5g，滑石粉（100目）2g，甜味剂1. 25g，橘子香精0. 25g，色素适 量，水适量，制成1000粒。
[018引制法：将处方量的化合物III-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、 微晶纤维素、低取代径丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12~ 14目筛制粒，40~50°C干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得海片重50mg，活性成分含量为 25mg。
[0189]3、化合物II1-9颗粒剂的制备
[0190] 处方：化合物III-9 26g，糊精120g，薦糖280邑。
[01川制法：将化合物111-9、糊精、薦糖混合均匀，湿法制粒，60°C干燥，分装，即得。
[0192] 4、化合物I-I注射剂的制备
[0193] 处方：化合物I-IlOg，丙二醇500血，注射用水500血，共制成1000血。
[0194] 制法：称取化合物1-1、加入丙二醇和注射水，揽拌溶解，再加入Ig活性炭，充分揽 拌后静置15分钟，用5ym铁棒过滤脱炭，再依次用孔径为0. 45ym和0. 22ym的微孔滤膜 精滤，最后灌封于10血安飯中，l〇〇°C流通蒸气灭菌45分钟，即得。
[0195] 5、化合物III-13粉针剂的制备
[0196] 制法：化合物III-13无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
[0197]6、化合物II-6滴眼剂的制备
[019引处方：化合物II-63. 78g，氯化钢0.9g，苯乙醇3g，棚酸缓冲溶液适量，蒸馈水加 至1000血。
[0199] 制法：称取化合物11-6、氯化钢加至SOOmL蒸馈水中，溶解完全后用棚酸缓冲溶液 调节PH至6. 5,加蒸馈水至1000 mL,揽拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100°C流通蒸气灭 菌1小时，即得。
[0200] 7、化合物II-I搔剂的制备
[020。 处方：化合物II-I4g，钟肥皂7. 5g，精脑5g，蒸馈水加至100血。
[020引制法：将精脑用体积百分浓度为95 %的乙醇溶液溶解，备用；将钟肥皂加热液化， 备用，称取化合物11-1，在不断揽拌下加入钟肥皂液和精脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馈水， 乳化完全后再加入蒸馈水至全量，即得。
[0203]8、化合物III-6栓剂的制备
[0204] 处方：化合物III-64g，明胶14g，甘油70g，蒸馈水加至IOOmL,公制100枚。
[0205] 制法：称取明胶和甘油，加蒸馈水至IOOmU水浴60°C加热烙化呈糊状时加入化合 物111-6,揽拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
[0206] 9、化合物III-15软膏剂的制备
[0207] 处方：化合物II1-15 0. 5~2g，十六醇6~Sg,白凡:t林8~lOg，液体石蜡8~ 19邑，单甘脂2~5g，聚氧乙締（40)硬脂酸脂2~5g，甘油5~lOg，尼泊金乙醋0.Ig,蒸馈 水加至lOOg。
[020引制法：将十六醇、白凡±林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙締（40)硬脂酸脂加热完全 溶化后混匀，保溫80°C，作为油相备用；将尼泊金乙醋加入甘油和蒸馈水中，加热至85°C溶 解，再在不断揽拌下加入油相，乳化后加入化合物111-15,揽拌冷却，即得。
[0209] 10、化合物II-5与氣康挫复方粉针剂的制备
[0210] 处方：化合物II-5 50g，氣康挫50g，苯甲酸钢Ig,共制成100瓶。
[0211] 制法：取处方量的化合物11-5、氣康挫和苯甲酸钢，在无菌状态下混合均匀，分装 100瓶，即得。
[0212] 11、化合物III-2气雾剂的制备
[0213] 处方：化合物III-2 2. 5g，Span20 3g，滑石粉（100目）4g，S氯一氣甲烧加至适 量。
[0214] 制法：将化合物111-2、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥 器内冷却至室溫，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入=氯 一氣甲烧至规定量，即得。
[0215] 最后说明的是，W上优选实施例仅用W说明本发明的技术方案而非限制，尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可W在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，如通式I-III所示：式中， R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基;η为1至17的整数； R1为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基； R2为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。2. 根据权利要求1所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：R 为0至3个碳的烷基，η为1至11的整数，R1为氢、甲基或卤素；R2为甲基、苯基、取代苯 基。3. 根据权利要求1所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于： R为1个碳的烷基，η为1至11的整数，R1为氢、5 (6)-氯、5(6)-氟；R2为苯基、2-氟苯 基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 3_二氣苯基、2, 4_二氣苯基、2, 5_二氣苯基、2, 6_二氣苯基、 3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 3_二氣苯基、2, 4_二氣 苯基、2, 5-二氯苯基、2, 6-二氯苯基、3, 4-二氯苯基、3, 5-二氯苯基、4-碘苯基、4-硝基苯 基、3-三氟甲基苯基、3, 5-二（三氟甲基）苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、 2, 3-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、2, 6-二甲基苯基、3, 4-二甲基苯基、 3, 5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基。4. 权利要求1~3任一项所述5-氟尿啼啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在 于：所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物为下述化合物中的任一种：5.权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备 方法，其特征在于， a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：以5-氟尿嘧啶为起始原料，发生亲核取代 反应得到通式IV，再以水做溶剂，加入碱试剂18~25°C搅拌得到相应的盐，接着用酸中和 制得相应的羧酸衍生物，即通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物；所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧 化钾；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种或多种混合； b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：以多聚磷酸为溶剂，5-氟尿嘧啶 衍生物V与通式VI在180°C条件下反应得到通式I所示化合物； c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式I所示苯尿嘧啶苯并 咪唑类化合物与碱试剂控温70~80°C搅拌反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃在有机溶剂 中继续搅拌反应，即制得通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所述有机溶剂为乙 腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；所述碱试剂 为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合； d.通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式VI所示邻苯二胺类化 合物与碱试剂溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，控温30~40°C反应30分钟，加入苄 卤或卤代烷烃，继续控温搅拌反应，制得通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所 述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混 合； e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式VII所示邻苯二胺类化 合物与通式V所示5-氟尿嘧啶类化合物在多聚磷酸为溶剂下，控温180°C搅拌反应，得到 II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物； f.通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I-III 所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或 多种混合中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀 生成，即制得通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸 盐；通式IV-VII所示化合物中R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基；R1为氢、甲基、卤 素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；R2为甲基、苯基、取代苯基、咔 唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。6.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其 特征在于， a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸 为盐酸；所述通式IV所示5-氟尿嘧啶衍生物：碱试剂的摩尔比为1 :3. 0~5. 0。 b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑的制备：邻苯二胺及其衍生物VI:通式V的摩尔比 为1 :1· 0~1. 3。 c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述 碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；所述通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物：苄卤或卤代烷 烃：碱试剂的摩尔比为1 :2. 0~2. 5 :2. 0~2. 5。 d.通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述碱 试剂为碳酸钾或碳酸钠；苄卤或卤代烷烃：邻苯二胺及其衍生物VI:碱试剂的摩尔比为1: 1. 0 ~1. 5:1. 0 ~1. 5〇 e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为PPA;所述通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物：通式V所示化合物摩尔比为1 :1. 0~1. 3。7. 权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备 抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌中的任一种或多种； 所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌和黄曲霉菌的任一种或多种。9. 含有权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的 制剂。10. 根据权利要求9所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、 滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮 吸收贴剂。
【专利摘要】本发明公开了5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，通式如I-III所示，本发明公开的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，生产成本低，为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物。
【IPC分类】A61K31/506, C07D403/06, A61P31/10, A61P31/04
【公开号】CN105294661
【申请号】CN201510769889
【发明人】周成合, 房雪洁
【申请人】西南大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月11日