一种托匹司他的制备工艺和方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药技术领域，描述了一种托匹司他的制备工艺和方法，托匹司他广 泛用于痛风、高尿酸血症等疾病的治疗。
【背景技术】
[0002] 托匹司他（topiroxostat)是由日本富：t药品株式会社研发，是新型的高选择性、 可逆性黄嚷岭氧化酶抑制剂。于2013年6月在日本获得批准上市。托匹司他对氧化型和 还原型的黄嚷岭氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本 品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嚷岭醇相比有两个优势：一、别嚷岭醇只对还原 型的黄嚷岭氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嚷岭氧化酶均有显著的 抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；二、由于别嚷岭醇为嚷岭类似物，不可避免 的造成设及嚷岭及化晚代谢其他酶活性的影响。因此别嚷岭醇治疗中，需要重复大剂量给 药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而 托匹司他为非嚷岭类黄嚷岭氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。 阳00引化学名：4-[5-(化晚-4-基）-lH-l，2,4-S挫-3-基]化晚-2-甲腊[0004]英文名Jopiroxostat 阳00引结构为：
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[0007]日本株式会社富±药品申请专利（CN1561340B)，该专利保护化合物用于治疗痛风 和高尿酸血症，也一并公开了制备方法。路线如下：
[0009] 本工艺4-氯基化晚在甲醇溶剂中，室溫反应1小时后直接与2-氯基异烟酷阱回 流缩合制备托匹司他。本工艺回流反应时间长，杂质含量高，不利于原料药质量的控制。该 反应的缺点：1)溫度过高、碱性体系2-氯基异烟酷阱的氯基不稳定；2)缩合产物未经分离 直接进行环合反应，氯基水解的风险高，不利于产物的工业化生产。其中杂质A及B是影响 托匹司他质量的主要杂质，因此需严格控制。杂质A及B产生的途径如下：
[0011]日本株式会社富±药品申请专利（CN1826335A)，W4-氯基化晚氮氧化物为原料 与异烟酷阱进行缩合反应，对S挫中NH进行保护后再进行氯基化反应，最后经脱保护基制 备托匹司他，路线如下：
[0013] 该路线先合成=挫环后上氯基，不仅不利于成本的控制，而且在进行氯基化反应 时，也会产生过度氯基化反应杂质，为后续精制增加了工艺难度。
[0014] 日本株式会社富±药品申请专利CN104411686A，该专利W4-氯基化晚氮氧化物 和异烟酷阱为原料进行缩合反应制备中间体，中间体再经氯基化、环合制备托匹司他。工艺 路线如下：
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[0016] 本工艺路线为专利CN1826335A的改进路线，分离出缩合产物再进行环合反应，在 酸性催化剂的条件进行环合后再进行氯基反应得到托匹司他。本工艺在酸性条件进行环合 反应，易产生杂质（结构见杂质C);也未克服过度氯基化副产物，环合后再进行氯基化反应 不利于成本的控制。在强酸性催化剂下，托匹司他也有降解杂质A和杂质B的风险。此外， 酸性催化剂作用下，产生杂质C的含量增高。具体杂质C的途径如下：
[0018] 中国专利CN104411686A发明了新型的氯基化试剂用于托匹司他工艺中，工艺路 线如下：
[0020] 该工艺W4-氯基化晚氮氧化物与异烟酷阱进行缩合反应，缩合产物经铜催化剂、 氯化锋W及二甲氨基甲酯氯存在下进行氯基化反应，再经对甲苯横酸脱保护、成盐制备托 匹司他。对苯横酸及其醋类为基因毒性杂质，不利于杂质控制。此外，氯化试剂毒性大，二 甲氨基甲酯氯的成本高，不适合工业化生产。
【发明内容】
阳02U 专利CN1561340B中未对[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚 氨基）]进行分离，直接环合反应，工艺杂质多，水解杂质不易控制等。按照CN1561340B中 工艺制备的托匹司他产物纯度81. 5%，杂质A4.8%，杂质B5. 7%，杂质C2. 7%。本发明主 要解决上述问题，分阶段控制缩合反应进程、分离出中间体[式（IV)]、酸洗涂保证了 [式 (IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]的质量，提高产物收率；无催化 剂进行环合反应，降低了杂质A、杂质B及杂质C产生的风险，保证了产物质量。所得托匹司 他纯度大于99%，杂质A、杂质B及杂质C均不超过0. 1 %。本工艺简便、无特殊毒性试剂、 绿色环保，产物收率高、质量好，符合药用要求。本发明的工艺步骤如下：
[002引本发明还提供了制备、分离[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷 亚氨基）]的工艺和方法，产物纯度和收率均较好。
[0024] 本发明提供了制备托匹司他的制备工艺和方法，具体步骤如下：
[00对 （1)W4-氯基化晚[式（II)]和2-氯基异烟酷阱[式（III)]分阶段进行缩合反 应；
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[0027]
[0028] 似将缩合产物[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）] 进行过滤、洗涂；
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[0030] (3)将[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]在一定反 应溫度、溶剂中进行环合反应；
[0031] (4)环合反应结束，将反应液降溫、过滤、洗涂、干燥得到托匹司他。
[0032] 1.如所述的制备方法，步骤（1)分阶段进行缩合反应具有W下特征：4-氯基化 晚先于20~40°C与碱性催化剂反应，再于-10~10°C反应，最后与2-氯基异烟酷阱[式 (III)]于-10~10°C反应。4-氯基化晚先于20~40°C与碱性催化剂反应，再于-10~10°C反应，该过程保证了加成产物向正平衡移动。最后与2-氯基异烟酸甲醋[式III]于-10~ l〇°C进行缩合反应，能保证整个反应体系为动态平衡反应，保证原料反应完全，提高产物质 量，保证收率。
[003引 2.如所述的制备方法，其中步骤似中洗涂溶剂为水、憐酸溶液、盐酸溶液、硫酸 溶液、硝酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、对甲苯横酸溶液、苯横酸 溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、草酸溶液中的一种或多种。该步骤为关键步骤，利 用酸性溶液进行洗涂，有利于除去未反应的4-氯基化晚[式II]及加成过渡态，保证产物 质量。
[0034] 3.如所述的制备方法，其中步骤做中溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-下醇、二 甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬中的一种或多种。该步骤溶剂为环合反应 的关键因素，[式（IV)]的极性较大，非极性溶剂如甲苯、苯、二氯甲烧、=氯甲烧、乙酸、异 丙酸等由于其沸点低不利于反应的进行。极性溶剂如水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-下醇、二甲 基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬等使得揽拌均匀、体系可分散均匀，有利于反 应的进行。
[00对 4.如所述的制备方法，其中步骤做中反应溫度为60~120°C。反应溫度为环合 反应的关键因素。反应溫度低于60°C时，不利于反应脱水，反应时间长，中间体[式IV]反 应不完全；反应溫度高于120°C时，环合反应快，但反应产物中的水解杂质也增加，不利于 产物质量控制。
[0036] 5.如所述的制备方法，其中步骤（1)分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为 4-氯基化晚摩尔量的0. 5%~30%。该反应中碱性催化剂用量较为关键，反应速度与催化 剂的用量有关。当投料摩尔比低于0. 5%时，反应进行缓慢；由于2-氯基异烟酷阱[式III] 的阱基结构活泼性高，碱量超过30%时，其氯基水解的风险增加。
[0037] 6.如所述的制备方法，其中步骤（1)分阶段进行缩合反应的碱性催化剂为甲醇 钢、氨氧化钢、乙醇钢、叔下醇钢、叔下醇钟、氨氧化钟、甲醇钟、乙醇钟中的一种或多种。
[0038] 7.如所述的制备方法制备的托匹司他及其药用盐，最大单杂不超过0.1 %，纯度 不低于99. 5%。
[0039] 综上所述，本发明提供了一种托匹司他的制备工艺和方法。该方法与现有已公开 的其它托匹司他制备工艺和方法比较具体优点如下：
[0040] 1.本发明采用4-氯基化晚与2-氯基异烟酷阱分阶段进行缩合反应。4-氯基化 晚于20~40°C与碱性催化剂反应，再于-10~10°C反应，该过程保证了加成产物向正平衡 移动。最后与2-氯基异烟酸甲醋[式III]在-10~10°C进行缩合反应，能保证整个反应 体系为动态平衡反应，保证原料反应完全，提高产物质量，保证收率。
[0041] 2.本发明采用对缩合产物[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷 亚氨基）]进行洗涂，洗涂溶剂选择水、憐酸溶液、盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、苹果酸溶 液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、对甲苯横酸溶液、苯横酸溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶 液、乙酸溶液、草酸溶液中的一种或多种。有利于除去未反应的4-氯基化晚[式II]及加 成过渡态，保证产物质量。
[0042] 3.本发明采用分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为4-氯基化晚摩尔量的 0. 5%~30%。当投料摩尔比低于0. 5%时，反应进行缓慢；由于2-氯基异烟酷阱[式III] 的阱基结构活泼性高，碱量超过30%时，其氯基水解的风险增加。降低了产物中杂质A、杂 质B的风险。
[0043] 4.本发明环合反