加入4.Okg2-氯基异烟酷阱，保溫-10~0°C揽拌反应6小时， 反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用甲酸溶液洗涂，收集滤饼，滤饼经干燥得[式（IV)，4-化晚 甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]，重量6. 0kg，收率91 %，淡黄色固体。纯度 99. 5%。
[0093] 托匹司他的制备：
[0094] 按照CN1561340B专利进行了托匹司他制备，工艺如下：4-氯基化晚2. 67g溶于 40ml甲醇中，再加入甲醇钢0. 83g，室溫揽拌1小时，然后加入有2-氯基异烟酷阱，加热回 流37小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后真空累干燥，得到黄色粉末状的 托匹司他1. 2g。产物纯度81. 5%，杂质A4.8%，杂质B5. 7%，杂质C2. 7%。 阳0巧]实施例14 :
[0096] 反应蓋中加入300g[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨 基）]5.化水，揽拌升溫至60~80°C，保溫反应8小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼经 洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他252g，类白色固体，收率：90%。纯度99. 96%，最大单杂 0.02% (杂质ARRTO. 54)，杂质B(RRT0. 14)未检出，杂质C(RRT1. 06)未检出。质谱（高 分辨质谱，ESI) :249. 0882 (M+1，分子离子峰）。Ihnmr值MSO-de) :15. 36 (s，NH，lH)，8.90 (S， CH，IH)，8.78、8. 79 (d，CH，2H)，8.47 (s，CH，IH)，8.26 (s，CH，IH)，7. 97、7. 98 (d，CH，2H)。
[0097] 实施例15 :
[0098] 反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨 基）]5.化水/甲醇溶液，揽拌升溫至60~80°C，保溫反应8小时。反应毕，降至室溫，过 滤，滤饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他250g，类白色固体，收率：89%。纯度99. 89%， 最大单杂0.03% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
[0099] 实施例16 :
[0100] 反应蓋中加入300g[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨 基）]5.化水/异丙醇溶液，揽拌升溫至80~95°C，保溫反应6小时。反应毕，降至室溫，过 滤，滤饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他255g，类白色固体，收率：91 %。纯度99. 91 %， 最大单杂0.04% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。 阳101] 实施例17 :
[0102] 反应蓋中加入300g[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨 基）]3.化N，N-二甲基甲酯胺，揽拌升溫至90~110°C，保溫反应4小时。反应毕，降至室 溫，加2.化水析晶，过滤，滤饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他237g，黄色固体，收率： 85%。纯度99. 88%，最大单杂0.05% (杂质A)，杂质BO. 01%，杂质C未检出 阳103] 实施例18 : 阳104] 反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3.OLN-甲基化咯烧酬，揽拌升溫至100~Iior，保溫反应4小时。反应毕，降至室溫，加 2. 化水析晶，过滤，滤饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他235g，黄色固体，收率：84%。纯 度99. 89%，最大单杂0.06% (杂质A)，杂质BO. 02%，杂质C未检出。 阳105] 实施例19 :
[0106] 反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3. OL2-下醇，揽拌升溫至80~100°C，保溫反应10小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼经 洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他252g，淡黄色固体，收率：90%。纯度99. 92%，最大单杂 0. 03% (杂质A)，杂质BO. 01%，杂质C未检出。 阳107] 实施例20 阳1 〇引反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3.化二甲基亚讽，揽拌升溫至100~120°C，保溫反应4小时。反应毕，降至室溫，加2.化 水析晶，过滤，滤饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他243g，淡黄色固体，收率：87%。纯度 99. 90%，最大单杂0.04% (杂质A)，杂质BO. 02%，杂质C未检出。 阳109] 实施例21
[0110] 反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 5.化水/乙醇溶液，揽拌升溫至80~100°C，保溫反应6小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤 饼经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他270g，淡黄色固体，收率：90%。纯度99. 86%，最大 单杂0.05% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。 阳1川 实施例22 阳11引反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3.OL2-下醇，揽拌升溫至80~100°C，保溫反应10小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼经 洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他254g，淡黄色固体，收率：91%。纯度99. 85%，最大单杂 0.04% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。 阳11引实施例23
[0114] 反应蓋中加入300g[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3.化乙醇，揽拌升溫至70~80°C，保溫反应20小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼经洗涂、 减压80°C干燥，得托匹司他250g，淡黄色固体，收率：89%。纯度99. 96%，最大单杂0. 018% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。 阳11引 实施例24:
[0116] 反应蓋中加入3kg[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N'-(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3化水，揽拌升溫至80~100°C，保溫反应6小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼经洗涂、减 压80°C干燥，得托匹司他2.化g，类白色固体，收率：93%。纯度99. 87%，最大单杂0. 06% (杂质A)，杂质BO.Ol%，杂质C未检出。
[0117] 实施例25: 阳11引反应蓋中加入3kg[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N'-(2-氯基化晚-4-碳酷亚氨基）]、 3化水/2-下醇，揽拌升溫至80~100°C，保溫反应6小时。反应毕，降至室溫，过滤，滤饼 经洗涂、减压80°C干燥，得托匹司他2.化g，淡黄色固体，收率：89%。纯度99. 90%，最大单 杂0.019% (杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
【主权项】
1. 一种托匹司他的制备工艺和方法，托匹司他的结构如下：其特征在于，包括如下步骤： (1) 以4-氰基吡啶[式（II)]和2-氰基异烟酰肼[式（III)]分阶段进行缩合反应；(2) 将缩合产物[式（IV)，4-吡啶甲酰肼-Ν' -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基）]进行 过滤、洗涤；(3) 将[式（IV)，4-吡啶甲酰肼-Ν'-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基）]在溶剂、反应温 度下进行环合反应； (4) 环合反应结束，将反应液降温、过滤、洗涤、干燥得到托匹司他。2. 如权利要求1所述的制备方法，步骤（1)分阶段进行缩合反应具有以下特征：4_氰 基吡啶先于20~40°C与碱性催化剂反应，再于-10~10°C反应，最后与2-氰基异烟酰肼 [式（ΠΙ)]于-10~10°C反应。3. 如权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤（2)中洗涤溶剂为水、磷酸溶液、盐酸溶 液、硫酸溶液、硝酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸溶液、对甲苯磺酸溶液、苯磺酸溶液、扁桃酸溶 液、乙酸溶液、甲酸溶液、草酸溶液中一种或多种。4. 如权利要求1-3所述的制备方法，其中步骤（3)中溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、 2_ 丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。5. 如权利要求1-4所述的制备方法，其中步骤（3)中反应温度为60~120°C。6. 如权利要求2所述的制备方法，其中碱催化剂用量为4-氰基吡啶摩尔量的0. 5%~ 30%〇7. 如权利要求2所述的制备方法，其中碱性催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁 醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或多种。8.如权利要求1-7所述的制备方法制备的托匹司他，最大单杂不超过0. 1 %，纯度不低 于 99. 5%。
【专利摘要】本发明涉及一种托匹司他的制备工艺和方法。以4-氰基吡啶[式(II)]和2-氰基异烟酰肼[式(III)]分阶段进行缩合反应制备[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，对[式(IV)]进行洗涤后再进行环合反应制备托匹司他[式(I)]。本工艺简便、无特殊毒性试剂、绿色环保，产物收率高、质量好，符合药用要求。
【IPC分类】C07D401/14, C07D213/86
【公开号】CN105294656
【申请号】CN201510649225
【发明人】孟令桥, 石创业, 周华明, 朱琳, 田玉涛
【申请人】大道隆达（北京）医药科技发展有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月10日