素衍生物及其药学上可接受的 盐的制备方法。再有，本发明还涉及丹参素衍生物在医药包括制备预防或治疗疾病的药物 中的应用。
[0024] 本发明所提供的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐，相对于原有药物而言，具 有增加脂溶性，改变吸收性能，增加稳定性，提高药效，降低毒副作用等特点。
[00巧]一方面，本发明提供了新的丹参素衍生物，具有如下通式I的结构：
[0026]
[0027] 其中：
[0028] Ri与Rz相同或不同，各自独立地选自居基，烷氧基，有机酸酸根，天然a氨基酸酸 根；
[0029] Rs选自氨，饱和或不饱和的烷基，取代或未取代的醜基，氨醜基，W及硫化氨供体 基团；
[0030] Ra与Rs相同或不同，各自独立地选自氨，饱和或不饱和的烷基或环烷基，但Ra与Rs 不能同时为氨。
[0031] 优选地，在通式I所述的上述化合物中：
[0032] 在Ri与Rz所选自的基团群组中，所述有机酸酸根为C2-Ce、C2-C5、C2-C4或C2-C3的 有机酸酸根；
[0033] 在Ra与Rs所选自的基团群组中，所述饱和或不饱和的烷基或环烷基为Ci-Ce、 C1-C5、C1-C4或C1-C3的饱和或不饱和的烷基或环烷基。
[0034] 优选地，在通式I所述的上述化合物中：
[0035] 在Ri与Rz所选自的基团群组中，所述有机酸酸根为己酸根，所述天然a氨基酸酸 根为甘氨酸酸根、精氨酸酸根或半脫氨酸酸根。
[0036] 优选地，在通式I所述的上述化合物中：
[0037] 在Rs所选自的基团群组中，所述氨醜基为甘氨醜基。
[0038] 优选地，在通式I所述的上述化合物中：：
[0039] 在Rs所选自的基团群组中，所述硫化氨供体基团为大蒜素基、半脫氨醜基、H硫丽 基、环硫磯基、硫丽基或硫辛醜基。优选地，所述硫化氨供体基团为H硫丽基。
[0040] 优选地，在通式I所述的上述化合物中：
[0041] 在Ra与Rs所选自的基团群组中，所述烷基为甲基，己基，丙基或帰丙基。
[004引优选地，在通式I所述的上述化合物中，Ra与Rs相同为-CHzCH=邸2,亦即所述丹 参素衍生物具有通式II的结构：
[0043]
[0044] 优选地，在通式II的结构中；Rs为氨，己醜基或硫化氨供体基团，所述硫化氨供体 基团为如下基团之一：
[0045]
[0046] 在上述结构的化合物中，优选地，Rs
所述丹参素衍生物为下 述化合物之一：
[0048] 优选地，在通式II的结构中：
[0049] Ri和Rz相同为氨、己酸根、丙酸根、了酸根，或W下基团之一：
[0050]
[0051] Rs为氨，己醜基，甘氨醜基，或
[0052] 在上述的结构中，优选地，Ri和Rz相同为氨或己酸根，Rs为氨或己醜基，所述丹参 素衍生物为下述化合物之一：
[0054] 或者，优选地，Ri和Rz相同为己酸根或甘氨酸酸根，Rs为氨、己醜基或甘氨醜基，所 述丹参素衍生物为下述化合物之一：
[0056]另一方面，本发明还提供了所述丹参素衍生物的合成方法，其合成路线大体是 2, 3, 5,6-四甲基化嗦（TM巧经过氧化成醒或醋，然后与烷基漠化镇反应生成在居甲基部位 单取代或双取代的2-居甲基-3, 5,6-H甲基化嗦衍生物，此中间体分别与丹参素或丹参素 衍生物分子的駿基缩合生成醋，得到醋键附近有取代的丹参素-川写嗦偶联物。送些偶联 物可W直接或者脱去保护基后，使丹参素裸露的的酪居基或醇居基与氨基酸、或与硫化氨 供体等反应成醋，得到相应的目标产物。所述合成路线如下所示。
[0058] 本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上有效剂量的上述任一化合物或其药 学上可接受盐，W及药学上可接受的载体。所述有效剂量为0.Img-lOg。
[0059] 本发明所提供的化合物与现有技术相比，具有包括W下方面的创新性：
[0060] (1)在丹参素衍生物的醋键位置引入了位阻较大的基团，所获得的新型的丹参素 衍生物具有更高的稳定性，在駿酸醋酶中的半衰期大大延长。
[0061] (2)发现在丹参素的醋键位置引入了位阻较大的基团后，所获新型丹参素衍生物 比没有位阻的丹参素衍生物具有更高的生物活性。送为丹参素的结构修饰提供了理论和实 践指导。
[0062] (3)将硫化氨供体植入丹参素-川写嗦偶联物中，协同作用使其生物活性增强。
[0063] 本发明针对丹参素衍生物制备方法所涉及的研究设计考虑了包括但不限于如下 的因素：其一，为了找到活性强、半衰期延长的丹参素衍生物，将其结构中易变的酪居基、 a-居基駿酸进行保护，使药物在体内的代谢稳定性增强。进入体内，在醋酶的作用下，保护 基团离去，原药发挥药效；其二，为了增强丹参素衍生物的疗效，同时增强其在駿酸醋酶中 的的稳定性，在丹参素衍生物的醋键位置引入了位阻较大的基团；其H，对W上的化合物进 行药理活性实验包括细胞实验和动物实验，进行构效关系研究，构效关系研究的结果可进 一步指导化学合成，寻找活性更强，化学性质更稳定的可用于临床的新药物。
[0064] 本发明还针对新的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐进行了药理作用方面的 实验。丹参素具有抗氧化作用，通过清除自由基而对细胞与组织发生保护作用。因此，首先 测定了新化合物对自由基的反应活性。1，1-二苯基-2-H硝基苯阱值PPH)是一种自由基， 被广泛用于测定化合物的抗自由基能力。实验发现，新的丹参素化合物具有很强的抗自由 基能力。二氨尿嚼巧脱氨酶（NAD)，该脱氨酶广泛存在于各种组织细胞中，它是一种电子接 受体，能抑制居自由基生成。本实验发现，新的丹参素化合物的活性强于丹参素。
[0065] 本发明还测定了所述新化合物对大鼠原代必肌细胞的保护作用。实验结果发现， 许多新化合物的活性强于丹参素。
[0066] 前期我们曾发明了丹参素衍生物ADTM，其活性比天然丹参素值S巧强至少10倍W 上，比丹参酪酸B(SalB)强2至4倍，丹参素衍生物ADTM对大鼠急性必肌缺血有强大的保 护作用。在本发明中建立了大鼠急性必肌缺血模型，WADTM为对照之一，并测定了送些化 合物对必肌缺血的保护作用。
[0067] 另一方面，本发明所提供的的丹参素衍生物及其药学上可接受盐，W及相应的药 物组合物可用于治疗疾病和制备相应药物。所述疾病包括因巧离子超载和氧化应激引起的 疾病，必与必血管系统疾病，W及脑与脑血管系统疾病。所述因巧离子超载和氧化应激引起 的疾病包括因巧离子超载和氧化应激引起的必、肝、肾、脑及眼器官疾病；所述必与必血管 系统疾病包括必肌梗死、必肌缺血、必脏缺血再灌注、冠必病，必绞痛、必力衰竭、必律失常、 必室纤维化、充血性必力衰竭、动脉粥样硬化；所述脑与脑血管系统疾病包括；脑缺血，帕 金森症，阿尔茨海默症，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病， 克雅二氏病，顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化，脊髓性肌萎缩症。
【附图说明】
[0068] 图1是描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1009,DlOlO的合成。
[0069] 图2是描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1014的合成。
[0070] 图3描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1016的合成。
[0071] 图4描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1029的合成。
[0072] 图5描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1009,D1010,D1014， D1016对必肌细胞的保护作用的实验结果。W本实验前期发现的丹参素衍生物ADTM为对照 药。### ;ADTM与模型组相比P< 0.OOl ;丹参素衍生物与ADTM组相比P< 0. 05 ;** ;丹 参素衍生物与ADTM组相比P< 0.Ol;***;丹参素衍生物与ADTM组相比P< 0. 001。
[0073] 图6描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1016,D1019,D1021， D1023，D1029的抗氧化细胞实验。W本实验前期发现的丹参素衍生物ADTM为对照药。#:ADTM与模型组相比P< 0. 05 ;###=ADTM与模型组相比P< 0.OOl 丹参素衍生物与ADTM 组相比P< 0. 05 ;**;丹参素衍生物与ADTM组相比P< 0.Ol;***;丹参素衍生物与ADTM组相比P< 0.001。
[0074] 图7描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1029、丹参素值SS)、川 写嗦灯MP)、D1027W及丹参素/川写嗦/D1027混合物（Mix)的抗氧化细胞实验。* ;D1029 与DSS组相比P< 0.OOOl;# ;D1029 与TMP组相比P< 0.OOOl;$ ;D1029 与D1027 组相比 P< 0.OOOl;& ;D1029 与Mix组相比P< 0.OOOlr;D1029 与空白组相比P< 0. 001。
[00巧]图8描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1029、丹参素值SS)、丹 参酪酸B(SAB)的抗氧化细胞实验。* ;D1029与DSS组相比P< 0. 05 ;$ ;D1029与DSS组相 比P< 0. 0001。# ;D1029 与SAB组相比P< 0. 001。
[0076] 图9描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1017、D1018、D1021、 D1035的抗氧化细胞实验。*;与ADTM组相比P< 0. 05 ;林；与ADTM组相比P< 0.Ol;***: 与ADTM组相比P< 0.001 ;
[0077] 图10描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1029对抗阿霉素诱导 的必肌毒性试验。A;丹参素衍生物D1029对阿霉素诱导的必肌细胞LDH释放量的试验。B: 丹参素衍生物D1029对阿霉素诱导的必肌细胞存活率的试验。**;模型组与空白组相比P < 0.Ol;D1029 与模型组相比P< 0. 001。
[0078] 图11描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D1016，D1017和D1031 对大鼠急性必肌缺血保护作用。IN/LV:梗死面积/左必室面积。
【具体实施方式】[007引定义
[0080] W下定义用則單明和界定该发明中所用到的各种术语的含义W及范围。
[0081] 本文所用的术语"烷氧基"是指未被取代的或被取代的直链烷氧基、支链烷氧基。 直链烷氧基包括如甲氧基、己氧基、正丙氧基、正了氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和 正辛氧基。支链烷氧基包括如异丙氧基、仲了氧基、异了氧基、叔了氧基。烷氧基可被一个 或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括0H，F，Cl,化，I，畑2,N02, 0N02。
[0082] 本文所用的术语"烷基"是指未被取代的或被取代的直链、支链或环形的多至15 个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括如甲基、己基、正丙基、正了基、正戊基、正己基、正庚基 和正辛基。支链烷基包括如异丙基、仲了基、异了基、叔了基、新戊基。单环烷基包括如环丙 基、环了基、环戊基、环己基和环庚基。烷基亦可是含有不饱键的烷基，不饱和键的非限定性 例子包括双键，H键，共辆双键。
[0083] 本文所用的术语"醜基"包括己醜基，丙醜基，正了醜基，正戊醜基，氨基己醜基。
[0084] 本文所用的术语"&S供体基团"是指在体内生理条件，能够释放出&S的基团。例 如：
[0086] 本文所用的术语"天然a氨基酸"包括甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，半脫氨酸，苏氨 酸，鄉氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，酪氨酸，天冬氨酸，天冬醜胺，谷 氨酸，谷氨醜胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸。
[0087] 本文使用的术语"药学上可接受的"指的是在化合物如盐中不具有不能接受的毒 性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、