苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，特别设及一种苯并巧喃哇嘟衍生物，及其在制备治疗、改善 和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。
【背景技术】 阳00引阿尔茨海默病（Alzheimer'Sdisease,AD)又称老年痴呆症，是一种W记忆力减 退、认知功能障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病，AD的发病率随着年龄增长 快速上升。据统计，全球约有超过3000万AD患者，每年有460万个新发病例，预计到2050 年，运一数字将超过1亿。目前治疗阿尔茨海默病的临床药物主要是乙酷胆碱醋酶抑制剂， 如多奈赃齐、利凡斯的明及石杉碱甲等。但是运些药物只能在一定程度上减缓疾病的进程， 不能起到治愈的作用。
[0003] 阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，是多因素相互作用的结果，科学界提出了很 多导致阿尔茨海默病发病的机制，如胆碱能降低、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损 伤、tau蛋白憐酸化、遗传、炎症等学说。近年来研究证明，一方面，憐酸二醋酶4D(PDE4D) 在阿尔茨海默病人的大脑及海马区大量表达（ACSChem.Neurosci. 2012, 3, 832-844)，动 物实验结果表明，使用小分子药物抑制PDE4D能明显改善动物的空间记忆能力，达到治 疗阿尔茨海默病的效果（化t.Biotechnol.2010,28,63-70)。另一方面，0淀粉样蛋白 (0-amyloid,AP)沉积形成的淀粉样斑块和异常憐酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变 是AD的发病重要原因，大量研究证明，生物金属离子如Cu2+,Fe2+,Zn2可W促进氧化应激 (RO巧的发生W及AP的聚集（J.Am.化em.Soc. 2007, 7453-7463)。鉴于老年痴呆症的发病 机理复杂，设计合成多祀点药物分子，同时作用于疾病网络中的多个祀点，产生协同效应， 达到最佳的治疗效果，是当今药物研究的重要趋势之一。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种具有抑制PDE4D、抑制 AP聚集及抗氧化活性的苯并巧喃哇嘟衍生物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述苯并巧喃哇嘟衍生物在制备治疗、改善和/或预 防阿尔茨海默病的药品中的应用。
[0006] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0007] 苯并巧喃哇嘟衍生物的结构式如式一所示：
[0008]
[0009] 式一中：
[0010] (I)X为H或面素； 1] 似Ri、R2、R3、R4、R5彼此独立的为下述基团中的一种出、0H、NO2、CN、面素，C1-C4的 烷基、一个或多个面原子取代的C1-C4的烷基、一个或多个径基取代的C1-C4的烷基、一个或 多个C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、NRV、COOR8、畑C0R9、畑SOzRin或畑COOR11;其中， R6、R\护、r9、Ri°、Rii彼此独立的为H或C1-C4的烷基； 阳〇1引限制条件为：
[0013] (a)Ri、R2、r3、r4、r5、X不同时为H;
[0014] (b)Ri、R2、R3、R4、X同时为H时，R5不为苯基或下基。
[0015] 上述苯并巧喃哇嘟衍生物的制备方法，包括下述步骤：首先，制备氨取代或面素取 代的Witting试剂1 (式4a)、Witting试剂2 (式4b)、Witting试剂3 (式4c)，然后分别与 氯甲基甲酸保护的水杨醒衍生物进行Witting-Horner反应得到苯乙締基哇嘟衍生物（式 5)，使用盐酸脱去保护基甲基甲酸得到化合物A(式6)，接着关环得到化合物B(式7)，最后 用=漠化棚去掉甲基，得到苯并巧喃哇嘟衍生物（式一）。
[0016] 苯并巧喃哇嘟衍生物的合成路线如下所示：
[0018] 本发明还提供上述苯并巧喃哇嘟衍生物的药学上可接受的盐，即苯并巧喃哇嘟衍 生物与酸的加成盐，采用公知的成盐方法制备得到。所述酸优选盐酸、憐酸、硫酸、=氣乙 酸、氨漠酸、酒石酸、富马酸、马来酸、构祿酸、对甲苯横酸或甲横酸。
[0019] 通过体外活性测试实验表明，本发明的苯并巧喃哇嘟衍生物具有抑制AP聚集、 AP解聚作用、抑制金属诱导的AP聚集、金属诱导的AP聚集的解聚作用W及抗氧化活性， 同时还具有选择性抑制憐酸二醋酶4D仰E4D)、神经细胞内抗炎症功能、改善大鼠空间记忆 及保护大鼠海马区神经细胞的作用，因此，苯并巧喃哇嘟衍生物可用于制备抗阿尔茨海默 病的药物。
[0020] 上述苯并巧喃哇嘟衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，W苯并巧喃 哇嘟衍生物为活性成分，可W有效地治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病。
[0021] 上述苯并巧喃哇嘟衍生物W药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合 物。
[0022] 本发明还提供一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其中 含有治疗有效量的上述苯并巧喃哇嘟衍生物和药学上可接受的辅助剂；还可W包含憐酸二 醋酶4D抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。所述药物组合物可W制成注射剂、片 剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
[0023] 本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0024] (1)本发明的苯并巧喃哇嘟衍生物是多祀点抗阿尔茨海默病活性分子，具有憐酸 二醋酶4D抑制活性、抗氧化、抑制A0聚集和解聚作用。
[00巧](2)本发明的苯并巧喃哇嘟衍生物具有较强的金属离子络合能力。 阳0%] (3)本发明的苯并巧喃哇嘟衍生物具有抑制神经炎症的功效。
[0027] (4)动物实验结果表明，本发明的苯并巧喃哇嘟衍生物具有改善阿尔兹海默病大 鼠认知能力及空间记忆，保护阿尔兹海默病大鼠大脑海马区神经细胞，抑制神经元细胞丢 失及坏死的功效。
【附图说明】
[002引图1 : (A)化合物18d与金属离子络合的紫外吸收；做化合物18d与铜离子的络 合滴定紫外变化。
[0029] 图2 : (A)对照化合物抑制神经炎症结果；做化合物18d抑制神经炎症结果。
[0030] 图3 : (A)化合物治疗后大鼠水迷宫空间捜索实验结果：
[0031] (1)穿越平台次数，（2)平均游泳速度，（3)平台停留路径，（4)平台停留时间，（5) 有效区域停留路径，（6)有效区域停留时间；
[0032] 度）化合物治疗后各组老鼠游泳路径图。 阳03引 图4 :化合物治疗后的大鼠海马CAl区，CA2区，CA3区及DG区病理组织变化。
【具体实施方式】
[0034]下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0035] 实施例1 :5- (5-径基苯并巧喃-2-取代）-8-径基哇嘟
[0036]
[0037] (I)步骤I :5-氯甲基-8-径基哇嘟盐酸盐的合成
[0038]
[0039] 向100血的圆底瓶中加入14. 50g(100mm〇U8-^基哇嘟，16血浓盐酸，16血37% 甲醒溶液，冰浴下通入氯化氨气体6h，室溫下揽拌沈，抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体 15. 12g，产率 78%。 W40] 似步骤2 :8-径基-5-哇嘟甲基麟酷二乙醋的合成
[0041 ]
阳0创 向100血的圆底瓶中加入13. 55g(70mmol) 5-氯甲基-8-径基哇嘟盐酸 盐，36血亚憐酸S乙醋，110°C反应6h，减压蒸馈除去过量的亚憐酸S乙醋，硅胶 柱层析分离，乙酸乙醋洗脱，得淡黄色固体16. 95g，产率82 %。Rf = 0. 32 (CH2CI2/ CH3〇H=20/l).iHMffi(400MHz，CDCl3) 5 8.79 (dd，J = 4.2，1.3Hz，m)，8.45(dd，J = 8. 6, 1. 4Hz, 1H)，7. 49 (dd, J = 8. 6, 4. 2Hz, 1H)，7. 40 (dd, J = 7. 9, 3.細Z, 1H)，7. 13 (dd, J = 7. 9, 0. 9Hz, IH)，4. 03 - 3. 88(m,4H)，3. 50 (d, J = 21. 3Hz, 2H)，I. 18 (t, J = 7. IHz, 6H). LC/ MS 巧SI) :296. I [M+田+.
[0043] (3)步骤3 :8-甲氧基-5-哇嘟甲基麟酷二乙醋的合成
[0044]
W45] 向100血的圆底瓶中加入3g8-径基-5-哇嘟甲基麟酷二乙醋和10血无水 DMF，加入I. 5倍当量KOH，滴加I.O倍当量舰甲烧。反应完成后加入60血水，二氯甲烧 萃取，硅胶柱层析分离，乙酸乙醋洗脱，得淡黄色油状物。产率87%。Rf=O. 40(CH2Cl2/ CH3〇H=20/l).iHMffi(400MHz，CDCl3) 5 8.96 (dd，J= 4.1，1.4Hz，lH)，8.43(dd，J= 8.6,I.甜z,IH)，7. 50 (dd,J=8.6, 4.IHz,IH)，7. 46 (dd,J=8. 0, 3. 9Hz,IH)，7. 02 (d,J= 7. 9Hz,IH)，4. 09 (s, 3H)，3. 94 (dddd,J= 17. 2,8. 4, 7. 2, 3.OHz, 4H)，3. 56 (s,IH)，3. 51 (s,I H),I. 16(t,J= 7.IHz,6H).LC/MS(ESI) :310. 1[M+H]". W46] (4)步骤4 :2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯甲醒的合成
[0047]
[0048] 向100血的圆底瓶中加入5gW5-甲氧基-2-径基苯甲醒和10血无水二氯甲烧， 加入二异丙基乙胺室溫下滴加一倍当量氯甲基甲酸。反应1化后，加入60mL水，二氯甲 烧萃取，硅胶柱层析分离，乙酸乙醋/石油酸=10 :1洗脱，得淡淡黄色油状物，产率81 %。 Rf= 0. 53 (petroleum/化OAc= 5/1).古NMR(400MHz,CDCls) 5 10. 4^s, 1H), 7. 33 化J= 3.IHz, 1H)，7. 18(d,J= 9.IHz, 1H)，7.ll(dd,J= 9. 1,3.IHz, 1H)，5. 24(s，2H)，3. 81(s，3H) ，3. 52 (s, 3H).LC/MS巧SI) : 197.I[M+田 +.
[0049] (5)步骤5 :巧)-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯乙締基）-8-甲氧基哇嘟的合成 阳化0]
W51] 向100血的圆底瓶中加入3g油状物8-甲氧基-5-哇嘟甲基麟酷二乙醋和 10血无水DMF，冰浴下加入2倍当量的氨化钢（80% )，揽拌半小时后加入2-甲氧基甲 基-5-甲氧基苯甲醒。室溫反应化后，加入60血水，二氯甲烧萃取，饱和食盐水洗，无 水硫酸钢干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙醋/石油酸=3:1洗脱，得淡黄色油状物。产 率 69 %。Rf= 0.32(pe化oleum/化OAc= 2/1).IhNMR(400MHz,CDCI3) 58. 96 (dd,J =4. 1，1.細Z, 1田，8. 53 (dd,J=8.6, 1. 5Hz, 1田，7. 78 (d,J=8.IHz, 1田，7. 70 (d,J=16. 2Hz, 1H), 7. 49(dd,J=8.6, 4.IHz,IH), 7. 41 (d,J= 16.IHz,IH), 7. 22 (d,J= 3.OHz,IH)，7. 11 (d,J=I. 7Hz,IH)，7. 09 (s,IH)，6. 81 (dd,J=8. 9, 3.OHz,IH)，5. 19 (s, 2H) ,4. 13 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3. 52 (s, 3H).LC/MS(ESI) : 352.I[M+H]
[0052] (6)步骤6:巧)-4-甲氧基-2-(8-甲氧基哇嘟-5-乙締基）苯酪的合成
[0053]
[0054] 向100血的圆底瓶中加入LOg油状物似-5-(2-甲氧基甲基-5-甲氧基苯 乙締基）-8-甲氧基哇嘟和10血邸3地，加入I血浓肥1(37% )，室溫揽拌化后，用 饱和碳酸氨钢溶液调抑=8. 0,抽滤，固体用20mL水洗涂，室溫干燥得黄色固体。产 率 81 %。Rf= 0. 20(pe化oleum/化OAc= 1/1).IR醒R(400MHz,DMSO) 5 8. 88 (dd,J =4. 0,1.細z，lH)，8. 79(dd，J= 8. 7，1.5Hz，lH)，7. 90(d，J= 16. 2Hz，lH)，7. 84(d，J =8. 2Hz，lH)，7. 61(dd，J= 8. 6,4.lHz，lH)，7. 38(d，J= 16. 2Hz，lH)，7. 34(d，