一种沃替西汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 氢溴酸沃替西汀（Vortioxetinehydrobromide)，化学名称为：1_[2_ (2, 4_ 二甲 基-苯硫基）-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，分子式：ClsH22N2S*HBr;分子量：379. 36,结构式如下：
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[0004] 氢溴酸沃替西汀是由灵北（Lundbeck)和武田（Takeda)在美国推出的治疗抑郁症 的药物。氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部 分激动剂及5-HT3、5-HTlD及5-HT7受体拮抗剂的作用。沃替西汀作用的多样性使其在几 个系统中的神经传递中产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多 巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃替西 汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。氢溴酸沃替西汀于2013年9月获FDA 批准，商品名为Brintellix。
[0005] 沃替西汀的制备方法之一是由1-[2-(2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌 嗪-2, 6-二酮还原制备沃替西汀。具体的合成路线如下：
[0006]
[0007] 目前公开的由1-[2-(2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2,6-二酮（EXYA中 间体）制备沃替西汀的方法较少。中国专利CN104356092A中提到使用易燃易爆的硼烷制 备沃替西汀。硼烷毒性很大，且生产时反应温度较高，存在很大的安全隐患，不适合大规模 生产。
【发明内容】
[0008] 针对以上制备方法中存在的问题，本发明提供了一种新的沃替西汀 (1_[2-(2,4_二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嘆）的制备方法。该方法米用四氣化钦及二乙 基硅烷进行还原制备，并采用碘单质进行催化，降低了生产操作的危险性，且后处理步骤简 单，产品收率高，更易于工业化生产。
[0009] 本发明的技术方案是：一种沃替西汀的制备方法，其特征是，
[0010] (1)将1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2,6-二酮（以下简称化合物 1)溶于有机溶剂中，备用；
[0011] (2)将四氯化钛溶于与步骤（1)相同的有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再 滴加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加步骤（1)的料液；整个步骤（2)的体系温度控制在0~ 10°c；
[0012] (3)滴加完毕后升温至20~30°C，搅拌反应3~6个小时；控制温度0~10°C， 将反应液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到沃替西汀 (1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪）。
[0013] 化学反应式如下所示：
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[0015] 所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0016] 所述四氯化钛与化合物1的摩尔比为1. 25~1. 5:1。
[0017] 所述碘单质与化合物1的摩尔比为0. 03~0. 05:1。
[0018] 所述三乙基硅烷与化合物1的摩尔比为5. 0~5. 5 :1。
[0019] 优选的，所述步骤（2)三乙基硅烷的滴加时间为10~30分钟。
[0020] 优选的，所述步骤⑵中步骤⑴料液的滴加时间为20~60分钟。
[0021] 优选的，所述步骤（3)的反应时间为4~5小时。
[0022] 本发明的有益效果：
[0023] (1)本发明方法采用四氯化钛及三乙基硅烷还原制备，并采用碘单质进行催化，反 应条件温和，反应时间缩短，提高了生产效率。
[0024] (2)本发明的可操作性较强，后处理简单，同时还降低了操作的危险性。产品的收 率高（彡95% )，质量好（纯度彡99% )，更易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于 此：
[0026] 实施例1
[0027] 将100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml乙酸乙酯中。将500ml乙酸乙酯加入到2L反应瓶中，降温到0~10°C，加入72. 7g 四氯化钛、2. 5g碘（氮气保护），缓慢滴加三乙基硅烷178.lg，15分钟滴加完毕。然后缓慢 滴加上述配好的化合物1溶液，45分钟滴加完毕，控温0~10°C;滴加完毕后升温至25~ 30°C，搅拌反应5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0~10°C， 滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓 缩和烘干后得到白色固体87. 8g，收率为96. 0%，纯度为99. 0%，ESI(m/z) :298。
[0028] 实施例2
[0029] 将100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0~10°C，加入75. 0g 四氯化钛、2. 8g碘（氮气保护）；缓慢滴加三乙基硅烷180. 0g，10分钟滴加完毕。然后缓 慢滴加上述配好的化合物1溶液，50分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25~30°C，搅拌反 应4. 5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0~10°C，滴加完毕 后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干 后，得到白色固体88. 5g，收率为96. 8%，纯度为99. 3%，ESI(m/z) :298。
[0030] 实施例3
[0031 ] 将100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0~10°C，加入85. 0g四氯化钛、3. 5g碘（氮气保护）；缓慢滴加三乙基硅烷185. 0g，15分钟滴加完毕。然后缓慢 滴加上述配好的化合物1溶液，50分钟滴加完毕，控温0~10°C;滴加完毕后升温至25~ 30°C，搅拌反应5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0~10°C， 滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓 缩和烘干后，得到白色固体88. 8g，收率为97. 1 %，纯度为99. 2%，ESI(m/z) :298。
[0032] 实施例4
[0033] 将100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0~10°C，加入80. 0g 四氯化钛、3. 0g碘单质（氮气保护）；缓慢滴加三乙基硅烷192. 0g，20分钟滴加完毕。然后 缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，40分钟滴加完毕，控温0~10°C;滴加完毕后升温至 25~30°C，搅拌反应4. 5h;将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0~ l〇°C，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、 减压浓缩和烘干后，得到白色固体89. 2g，收率为97. 6%，纯度为99. 4%，ESI(m/z) :298。
[0034] 对比例：（不加碘）
[0035] 将100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml乙酸乙酯中。将500ml乙酸乙酯加入到2L反应瓶中，降温到0~10°C，加入72. 7g 四氯化钛（氮气保护），缓慢滴加三乙基硅烷178.lg，15分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上 述配好的化合物1溶液，45分钟滴加完毕，控温0~10°C;滴加完毕后升温至25~30°C， 搅拌15h;将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0~10°C，滴加完毕 后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干 后，得到白色固体70. 8g，收率为77. 4%，纯度为90. 5%，ESI(m/z) :298。
[0036]从对比例与实施例1的比较可以看出：不采用碘单质催化，反应时间延长，收率下 降。
【主权项】
1. 一种沃替西汀的制备方法，其特征是， (1) 将1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮溶于有机溶剂中，备用； (2) 将四氯化钛溶于与步骤（1)相同的有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再滴 加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加步骤（1)的料液；整个步骤（2)的体系温度控制在0~ 10°C； (3) 滴加完毕后升温至20~30 °C，搅拌反应；反应完成后控制温度0~10°C，将反应 液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到产物。2. 如权利要求1所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为二氯甲烷 或乙酸乙酯。3. 如权利要求1所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述四氯化钛与 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩尔比为1. 25~1. 5:1。4. 如权利要求1所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述碘单质与 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩尔比为0. 03~0. 05:1。5. 如权利要求1所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述三乙基硅烷与 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩尔比为5. 0~5. 5 :1。6. 如权利要求1-5中任意一项所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（2) 三乙基硅烷的滴加时间为10~30分钟。7. 如权利要求1-5中任意一项所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（2) 中步骤（1)料液的滴加时间为20~60分钟。8. 如权利要求1-5中任意一项所述一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（3) 的反应时间为4~5小时。
【专利摘要】本发明公开了一种沃替西汀的制备方法。它是将四氯化钛溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再滴加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮溶液；滴加完毕后搅拌反应，反应完成后将反应液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到产物。该方法采用四氯化钛及三乙基硅烷进行还原制备，并采用碘单质进行催化，降低了生产操作的危险性，且后处理步骤简单，产品收率高，更易于工业化生产。
【IPC分类】C07D295/096
【公开号】CN105330615
【申请号】CN201510901802
【发明人】高大龙, 杨庆坤, 张雷雷, 李保勇, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 赵雪宁, 杨波勇, 江海平, 周学文
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年12月8日