具有轴手性的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂*-6-基]乙酰胺化合物 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有轴手性的N-(2-醜基芳基）-2-[5,7-二氨-6H-二苯并[c，e]氮 杂巧-6-基]己醜胺化合物及使用该化合物作为模板的a-氨基酸的手性转换方法。另 夕F，本发明还涉及W作为中间体利用的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[C，e] 氮杂軍,-6-基]己醜胺化合物的a-氨基酸缩合物作为配体的金属络合物。
【背景技术】
[0002] 光学上纯净的a-氨基酸例如作为各种生理活性物质、涉及药品时的结构单元有 用。特别是，近年来发现，并入有天然中几乎不存在D-a-氨基酸的物质具有特异性的生理 作用，期望开发出可W简便地得到作为原料的光学上纯净的D-a-氨基酸的方法。另外，光 学活性的非天然型人工a-氨基酸也使肤、蛋白质的高级结构的稳定化效果、对水解酶的 稳定性提高等，因此，其在药品开发中重要性日益增高，其光学活性体的简便的获取方法的 开发也是首要课题。
[0003] 作为光学活性a-氨基酸的制造方法，传统地有a-氨基酸的消旋体的光学拆分， 近年来，通过发酵法、酶法而容易得到ka-氨基酸。对于D-a-氨基酸，研究了消旋体的 去消旋化反应、从容易得到的ka-氨基酸转换的手性转换反应。作为该样的方法，报道了 例如使用具有手性碳原子的手性配体的方法（参考非专利文献1等）、使用具有轴手性的手 性配体的方法（参考非专利文献2、专利文献1、2等）等。
[0004] 但是，任意一种方法中，转换反应的速度通常均较慢，特别是对于额氨酸、异亮氨 酸等具有立体体积大的侧链的氨基酸而言，存在反应速度非常慢并且产物的光学纯度低等 问题。
[0005] 因此，任意一种公知方法均无法满足工业要求，因此，要求开发出能够工业化的光 学活性a-氨基酸的制造方法。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1;美国专利第7268252号说明书
[0009] 专利文献2;美国专利第7847124号说明书
[0010] 非专利文献
[0011]非专利文献 1 ;V.Soloshonoketal.，J.Am.Chem.Soc.，2009，131，7208.
[0012] 非专利文献 2 ;H.Parketal. ,J.Am.Qiem.Soc. , 2007, 129, 1518.
【发明内容】
[0013] 发明所要解决的问题
[0014]为了解决上述问题，本发明人成功地创制了能够在使a-氨基酸的手性发生转换 时作为模板使用的光学活性N-(2-醜基芳基）-2-[5,7-二氨-6H-二苯并[c，e]氮杂草. -6-基]己醜胺化合物。本发明人发现了如下方法：适当选择S或R体的该己醜胺化合物， 使其与要使手性发生转换的a-氨基酸缩合后形成金属络合物，在碱性条件下进行加热， 由此使a-氨基酸部的手性发生转换，利用酸处理使a-氨基酸再次游离，由此，高收率且 高对映选择性地得到具有期望的手性的a-氨基酸。本方法简单且廉价，是可W在工业上 有利地使a-氨基酸的手性自由转换的普通方法，并进一步反复进行了研究，从而完成了 本发明。
[0015] 用于解决问题的方法
[0016] 本发明包括W下的[1]~巧]的内容。
[0017] 山一种式（1)表示的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[c，e]氮杂 藏.-6-基]己醜胺化合物或其盐，
[0018]
[0019](式中，Ri表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取 代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取代的环 烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、团素原子或硝基，
[0020] R2表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代的焼 基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的环烷基、可W被取代的芳基或可 W被取代的杂芳基，
[0021] R3、R4各自独立地表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣 原子取代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取 代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基或团素原子，
[0022] 两个R3可W相同也可W不同，
[0023] 两个R4可W相同也可W不同，
[0024]R3和R4可W与它们所键合的碳原子一同形成环，
[0025]R5表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代的焼 基）、可w被取代的快基、可w被取代的帰基、可w被取代的烷氧基、可w被取代的环烷基、 可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、駿基、团素原子、-COOR7或-c(ohhr7)2，
[0026] 两个R5可W相同也可W不同，
[0027] R6表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的环烷基或团素原子，
[0028] 两个R6可W相同也可W不同，
[0029] 两个R6可W与它们所键合的碳原子一同形成环，
[0030] R7表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的芳基或可W被取代的杂芳基，
[0031] *表示手性轴）。
[003引凹式似表示的山所述的化合物或其盐，其中，式（1)表示的化合物中，在两 组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳香环或脂环式 结构，
[0033] R2为下式表示的基团，
[0034]
[00对（式中，R8表示氨原子或团素原子），
[0036]
[0037] (式似中，ri、r5和R6与上述山含义相同）。
[0038][引如巧]所述的化合物或其盐，其中，Ri为氨、氯、甲基或硝基，R5和R6均为氨。
[0039] [4] 一种式（3)表示的金属络合物，
[0040]
[0041] (式中，Ri表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取 代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取代的环 烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、团素原子或硝基，
[0042]R2表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取 代的环烷基、可W被取代的芳基或可W被取代的杂芳基，
[0043]R3、R4各自独立地表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣 原子取代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取 代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基或团素原子，
[0044] 两个R3可W相同也可W不同，
[0045] 两个R4可W相同也可W不同，
[0046]R3和R4可W与它们所键合的碳原子一同形成环、
[0047]R5表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代的焼 基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取代的环烷基、 可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、駿基、团素原子、-C00R7或-c(ohhr7)2，
[0048] 两个R5可W相同也可W不同，
[0049]R6表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的环烷基或团素原子，
[0050] 两个R6可W相同也可W不同，
[0051] 两个R6可W与它们所键合的碳原子一同形成环、
[0052]R7表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的芳基或可W被取代的杂芳基，
[0053]R9表示可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代的烷基）、 可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被 取代的杂芳基、可W被取代的芳烷基或可W被取代的杂芳基烷基，
[0054] *表示手性轴，
[00巧]M表示二价的金属阳离子）。
[005引 閒式（4)表示的W所述的金属络合物，其中，式做表示的金属络合物中，在两 组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳香环或脂环式 结构，
[0057] R2为下式表示的基团，
[0058]
[00则（式中，R8表示氨原子或团素原子），
[0060]
[00川（式（4)中、ri、r5和r6与上述W含义相同）。
[006引 [6]如W或閒所述的金属络合物，其中，
[0063] Ri为氨、氯、甲基或硝基，
[0064] 在两组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳 香环或脂环式结构，
[0065]R5和R6均为氨，
[0066]M为媒、铜、把、笛阳离子。
[0067] [7] -种使a-氨基酸的立体构型发生转换的方法，其中，将由选择的R或S体的 光学活性的山所述的式（1)表示的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[c，e] 氮杂草.-6-基]己醜胺化合物或其盐和a-氨基酸生成的亚胺化合物的[4]所述的式（3) 表示的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此使a-氨基酸局部结构的 a碳的立体构型发生翻转，然后，利用酸对金属络合物进行分解，由此得到立体构型转换后 的纯净的a-氨基酸对映异构体。
[0068][引如[7]所述的方法，其中，a-氨基酸或其盐为光学异构体的混合物或纯净的 光学异构体，由式（5)表示，
[0069]
[0070](式中，R9为上述M中定义的基团）。
[0071] 或者，一种使a-氨基酸的手性（立体构型）发生转换的方法，其中，将由选择 的具有R或S构型的光学活性的[1]所述的式（1)表示的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二 氨-6H-二苯并[c，e]氮杂草,-6-基]己醜胺化合物或其盐和式（5)表示的a-氨基酸生 成的[4]所述的式（3)表示的亚胺化合物的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行 加热，由此，经由帰醇化物中间体使a-氨基酸局部结构的a碳的立体构型发生转换，利用 酸对金属络合物进行分解，由此得到具有期望的立体构型的a-氨基酸对映异构体。或者， 一种使a-氨基酸的手性（立体构型）发生转换的方法，其中，将由选择的具有R或S构型 的光学活性的[1]所述的式（1)表示的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[c，e] 氮杂軍.-6-基]己醜胺化合物或其盐和式（5)表示的a-氨基酸生成的[4]所述的式（3) 表示的亚胺化合物的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此，在式（1) 的化合物为R体时使a-氨基酸局部结构的a碳的立体构型转换成L型，在式（1)的化合 物为S体时使a-氨基酸局部结构的a碳的立体构型转换成D型，然后，对金属络合物进 行酸解而使a-氨基酸游离，由此得到纯净的a-氨基酸对映异构体。
[0072]
[0073] 式巧）的R9表示可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代 的烷基，其他快基、帰基、环烷基、芳基等取代基也同样）、可W被取代的快基、可W被取代的 帰基、可W被取代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、可W被取代的芳焼 基或可W被取代的杂芳基烷基。
[0074][引如上述[7]所述的方法，其中，使手性发生转换之前的式（5)表示的a-氨基 酸为光学异构体的混合物或纯净的光学异构体。
[007引 [9]如上述[7]和閒所述的方法，其中，N-(2-醜基芳基）-2-[5,7-二氨-6H-二 苯并[c，e]氮杂耻-6-基]己醜胺化合物为上述山所述的式（1)的化合物。
[0076] 本发明的反应路线图如下所述。
[0077]
[007引发明效果
[0079] 本发明的目的在于提供高收率且高对映选择性地使a-氨基酸的手性发生转换 而制造具有期望的手性的光学活性a-氨基酸，并提供作为在该制造中使用的必需手性模 板的新的N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[C，e]氮杂巧.-6-基]己醜胺化合物 等。本发明涉及具有轴手性的光学活性N-(2-醜基芳基）-2-[5,7-二氨-6H-二苯并[c，e] 氮杂醉-6-基]己醜胺化合物的a-氨基酸缩合物的金属络合物。通过经由上述金属络合 物，能够容易地进行a-氨基酸的手性的转换，能够简便且廉价地制造具有期望的手性的 a-氨基酸。
【附图说明】
[0080] 图1是表示实施例2-1中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0081] 图2是表示实施例2-2中得到的局部结构中具有k苯丙氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0082] 图3是表示实施例2-3中得到的局部结构中具有D-亮氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0083] 图4是表示实施例2-4中得到的局部结构中具有D-蛋氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0084] 图5是表示实施例2-5中得到的局部结构中具有D-色氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0085] 图6是表示实施例2-6中得到的局部结构中具有D-谷氨醜胺的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0086] 图7是表示实施例2-7中得到的局部结构中具有D-谷氨酸的Ni(II)络合物的 iH-NMR谱的图。
[0087] 图8是表示实施例3-1中得到的被Z基保护的k苯丙氨酸狂-k苯丙氨酸）的 HPLC分析结果的图。
[008引图9是表示实施例3-2中得到的被Z基保护的D-苯丙氨酸的HPLC分析结果的图。[008引图10是表示实施例3-3中得到的、被Z基保护的D-赖氨酸狂-D-Lys狂)）的二环 己胺盐值CHA盐）的HPLC的分析结果的图。
[0090]图11是表示实施例4-1-1中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合 物的HPLC分析结果的图。
[0091] 图12是表示实施例4-1-2中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合 物的HPLC分析结果的图。
[0092] 图13是表示实施例4-2-1中得到的局部结构中具有k苯丙氨酸的Ni(II)络合 物的HPLC分析结果的图。
[0093] 图14是表示实施例4-2-2中得到的局部结构中具有k苯丙氨酸的Ni(II)络合 物的HPLC分析结果的图。
[0094] 图15是表示实施例4-3中得到的局部结构中具有D-额氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0095] 图16是表示实施例4-4中得到的局部结构中具有k额氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0096] 图17是表示实施例4-5中得到的局部结构中具有D-丙氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0097] 图18是表示实施例4-6中得到的局部结构中具有k丙氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
[0098] 图19是表示实施例4-7中得到的局部结构中具有D-酪氨酸的Ni(II)络合物的 HPLC分析结果的图。
【具体实施方式】
[0099] 本发明所涉及的化学反应如下所述。（其中，省略盐的表示）
[0100] a)使金属盐MXn与通过通式（1)的光学活性N-(2-醜基芳基）-2-[5,7-二 氨-6H-二苯并[c，e]氮杂藥,-6-基]己醜胺化合物与通式巧）的a-氨基酸的缩合反应 生成的亚胺化合物反应而生成通式（3)的金属络合物；
[0101] (ii)将通式（3)的金属络合物在碱性条件下进行加热，导入到式（3'）表示的、 a-氨基酸局部结构的立体构型转换后的金属络合物；
[0102] (iii)通过对立体构型转换后的通式（3'）的金属络合物进行酸解来制作立体构 型转换后的式巧'）的a-氨基酸。
[0103] 上述（i)和（ii)的操作可W连续进行。
[0104] 通式（1)的化合物存在式（1A、S体）和式（1B、R体）表示的两种光学异构体。 对于式（1A、S体）的光学异构体，通过本发明的方法，使L型的a-氨基酸转换成D型的 a-氨基酸，但不会使D型的a-氨基酸的立体构型发生变化。另外，对于式（1B、R体）的 光学异构体，通过本发明的方法，使D型的a-氨基酸转换成L型的a-氨基酸，但不会使 L型的a-氨基酸的立体构型发生变化。
[0105]目P，本发明包括；通过适当选择地使用式（1A、S体）和式（1B、R体）的光学异构体 而使L型a-氨基酸转换成D型a-氨基酸的方法、使D型a-氨基酸转换成L型a-氨 基酸的方法、W及使消旋型的a-氨基酸完全转换成光学上纯净的具有一种立体构型的 a-氨基酸的方法。
[0106] 需要说明的是，在本发明中，"纯净的"是指如下状态；光学纯度只要是在工业上无 障碍的水平则没有特别限定，通常为约90%W上，优选为约95%W上。
[0107]
[010引本发明中使用的a-氨基酸可W为L型、D型或它们的任意比例的混合物，优选通 式（5)表示的a-氨基酸或其盐。R9可W为可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨 原子被氣原子取代的烷基，其他快基、帰基、环烷基、芳基等取代基也同样）、可W被取代的 快基、可W被取代的帰基、可W被取代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、 可W被取代的芳烷基或可W被取代的杂芳基烷基。
[0109]
[0110] 通过本发明方法，能够高收率且高对映选择性地制造期望的光学活性氨基酸。 [OIU] 本发明中使用的光学活性N-(2-醜基芳基）-2-拉7-二氨-6H-二苯并[c，e]氮 杂联-6-基]己醜胺化合物由下述通式表示。
[0112]
[0113] (式中，Ri表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取 代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取代的环 烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、团素原子或硝基，
[0114] R2表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取 代的环烷基、可W被取代的芳基或可W被取代的杂芳基，
[0115] R3、R4各自独立地表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣 原子取代的烷基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取 代的环烷基、可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基或团素原子，
[0116] 两个R3可W相同也可W不同，
[0117] 两个R4可W相同也可W不同，
[011引 R3和R4可W与它们所键合的碳原子一同形成环、
[0119] R5表示氨、可W被取代的烷基（例如，一部分或全部的氨原子被氣原子取代的焼 基）、可W被取代的快基、可W被取代的帰基、可W被取代的烷氧基、可W被取代的环烷基、 可W被取代的芳基、可W被取代的杂芳基、駿基、团素原子、-C00R7或-c(ohhr7)2，
[0120] 两个R5可W相同也可W不同，
[0121] R6表示氨、可W被取代的烷基、可W被取代的环烷基或团素原子，
[0122] 两个R6可W相同也可W不同，
[0123] 两个R6可W与它们所键合的碳原子一同形成环，