改进的1,1-二取代的乙烯方法
【专利说明】改进的1,1-二取代的乙稀方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请主张提交于2012年1月28日提交的、发明人为Gondi等人、题目为"改善 的亚甲基丙二酸醋的方法"的美国临时专利申请第61/591，884号的优先权，并将其全部内 容引入本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明设及一种改善1，1-二取代的己締单体和含有单体的组合物的固化速度和 /或提供更一致的固化速度（即，各批次间）的方法。本发明还设及一种用于生产1，1-二 取代的己締单体（包括亚甲基丙二酸醋（methylidenemalonates)和氯基丙締酸醋，尤其 是亚甲基丙二酸醋）的改进方法及其应用。
【背景技术】
[0004] 已熟知1，1-二取代的己締单体和包含该单体的组合物，并且大多数已被广泛使 用。它们可在广泛领域的终端应用中使用，尤其大多数应用利用了它们的固化或可聚合性 质。具体地，在其他应用中，发现它们可在涂布料、密封剂和粘合剂中广泛使用。上述在1 位具有1个或优选2个吸电子取代基的1，1-二取代的己締已经用于提供具有快速的固化 速率和高粘接强度的粘合剂和密封剂。它们中最值得注意的是氯基丙締酸醋，诸如氯基丙 締酸己醋、氯基丙締酸了醋和氯基丙締酸辛醋。另一类已经显示出许多希望，但是具有有限 (如果有）的商业成功的1，1-二取代的己締是亚甲基丙二酸醋，包括亚甲基丙二酸二己醋。
[0005] 1，1-二取代的己締的商业成功依赖大量的变量和因素，包括合理的成本、高纯度、 良好（尤其长）的贬藏期和快速的固化率。为了努力实现该些目标，已为它们的制造、纯化 和分离做了许多工作来开发新型和/或改进的方法，W及合成方案。
[0006] 例如，通过使诸如己基氯基己酸醋的氯基己酸醋与甲醒或诸如仲甲醒的甲醒合 成子进行诺文葛尔缩合反应（Knoevenagelcondensation),然后进行醋交换反应，制备了 a-氯基丙締酸醋（美国专利第6, 245,933号）。然后，将制得的混合物裂化并蒸馈W制造 a-氯基丙締酸醋单体。
[0007] 类似地，在过去数十年间进行了大量的努力W生产商业可行的亚甲基丙二酸醋。 最早制备亚甲基丙二酸二烷基醋（最简单的亚甲基丙二酸醋）的两种方法是舰化物法和 甲醒法，在所述舰化物法中，二舰甲烧与丙二酸二烷基醋反应，在所述甲醒法中，在碱存在 的条件下，在醇类溶剂的溶液中甲醒与二烷基丙二酸醋反应。作为可选方案，Bachman等 人扣S2, 313, 501)教导在存在駿酸的碱金属盐的条件下，使Cl~Ce二烷基丙二酸醋与 甲醒在大体上W无水駿酸为溶剂的溶液中反应，然后分馈W分离期望的产物。另一方面， D'Alelio扣S2, 330, 033)指出该种方法是不稳定的且多数情况下平均产率为10%~12%。 D'Alelio主张了一种产率在30%W上的改进方法，其是W1摩尔的丙二酸醋比至少1摩尔 的甲醒的比率在碱性条件下使前者与后者反应的方法。在多数情况下，诸如铜、醋酸铜、氨 酿、间苯二酪或邻苯二酪的聚合反应抑制剂的存在会形成哲甲基衍生物。然后，为了延缓进 一步反应，使用合适的有机或无机酸将哲甲基衍生物酸化至抑小于7. 0。之后，将酸化的物 质脱水W形成相应的亚甲基丙二酸醋，随后通过蒸馈将其分离。
[000引虽然不令人满意，但Coover等人扣S3, 221，745和US3, 523, 097)采用另一种方法 来形成亚甲基丙二酸醋，其选择W预制的二烷基烧氧亚甲基丙二酸醋来开始反应。按照他 们的方法，在加氨催化剂存在的条件下，对二烷基烧氧亚甲基丙二酸醋的締姪双键进行加 氨，然后在五氧化二磯抑制剂存在的条件下对加氨的化合物进行热解W去除醇从而制备亚 甲基丙二酸醋。然后，在低温下，将生成的物质进行真空蒸馈W分离声称的高纯度亚甲基丙 二酸醋，但产率较低。根据Coover等人的描述，使用低温蒸馈是为了防止通常在高温蒸馈 中产生的热解产物对单体的污染。据说该些高纯度的单体在外科手术应用中尤为重要。
[0009] 最终，该种努力引向多步骤方法，其中，将某种不饱和分子作为平台用于形 成中间加合物，随后由该中间加合物剥离和回收亚甲基丙二酸醋。例如，Hawkins等 人扣S4, 049, 698)发现，某些丙二酸二醋能够在存在伯胺、仲胺或叔胺的条件下、在约 回流温度下与甲醒和线状共辆二締反应W形成中间加合物，然后，该中间加合物能够 在超过600°C的温度下被容易地热解，从而分离出所希望的亚甲基丙二酸醋。类似地， Ponticello(US4, 056, 543)和化nticello等人化S4, 160, 864)开发了一种方法，通过该方 法从预先形成的降冰片締加合物制备了非对称的亚甲基丙二酸醋，尤其是甲基締丙基亚甲 基丙二酸醋。所述降冰片締加合物是在室温或加热或使用路易斯催化剂的条件下通过烷基 丙締酸醋与环戊二締的狄尔斯-阿尔德值iels-Alder)反应制得的。然后，使如此形成的 单醋降冰片締加合物在存在烷基取代的裡酷胺络合物的条件下与亲电体材料反应W形成 二醋加合物，随后在400°C至800°C的温度下、在1mm至760mm化的压力下、在惰性气氛中 热解W分离出所期望的亚甲基丙二酸醋。
[0010] 纵观上述方法的大量缺点，该些缺点使得上述方法难W(甚至不可能）适应工业 规模。Bru-Magniez等人扣S4, 932, 584和US5, 142, 098)开发了一种方法，通过使单丙二 酸醋或二丙二酸醋在存在慈的条件下（最优选在选择的催化剂存在的条件下、在非水溶剂 介质中进行）与甲醒反应制备了慈加合物。根据化u-Magniez等人的描述，慈加合物容易 W高产率生产，而且可W使用任何已知的方法从慈加合物中分离而获得所期望的亚甲基丙 二酸醋，该方法包括热处理、热分解（thermolysis)、热解或水解，优选在存在马来酸酢的条 件进行热处理。
[0011] 尽管进行了该些努力，但由于连续的方法失败、不稳定性和不可预测性使问题仍 然存在而无法获得商业成功。Malofsky等人（W0 2010/129068)通过剥离加合物的同时或 之前使用聚合反应抑制剂解决了一些与逆狄尔斯-阿尔德巧etro-Diels-Alder)加合物法 的方法不稳定性有关的问题。使用了诸如=氣己酸和氨酿的抑制剂。在一些实例中，还将 =氣己酸也添加于蒸馈物中。对此仅做了有限的固化研究，但是所生成的丙二酸醋能够与 四了基氣化锭聚合。Malofsky教导了多种纯化方法，包括双蒸馈和用诸如正庚烧的烧姪提 取产物。虽然该是相对于技术的改善，但该些不同的纯化方法是高成本的且能够降低产率。
[0012] 最近，为了找到替代的和更好的途径来生产1,1-二取代的己締，关注点已集中 于某些基于亚胺的方法，其中，所选择的亚胺盐与包含亚甲基键的不同化合物反应形成缺 电子締姪，所述亚甲基键附着有至少一个吸电子基，所述吸电子基选自膳、駿酸、駿酸醋、横 酸、酬或硝基。例如，McArdle等人（W02008/050313、美国专利申请公开2009/0203934和美 国专利第8, 022, 251号）已教导使用某些具有附着于氮原子的叔碳原子的特定亚胺盐生产 缺电子締姪，最尤其是氯基丙締酸醋，然而，也提及了亚甲基丙二酸醋。优选的方法包括采 用选择的亚胺盐由诸如己基氯基己酸醋或丙二膳的膳生产2-氯基丙締酸醋。当使用甲醒 衍生物时，McArdle亚胺盐可W具有结构I:
[001 引
[0014] 其中，Rs是H、締基或诀基；R4是包含附着于N原子的叔碳的姪部分，其中，叔碳原 子附着于N原子，或者一个或多个选自直链、支链或环状烷基或締基的取代基中的一部分， 或一个或多个共同形成的环状结构；并且X是诸如非亲核和/或酸阴离子的阴离子。该些 亚胺可通过如下方法形成，使甲醒或甲醒源与具有附着于氮的叔碳原子的伯胺反应来形成 亚胺，然后在特定条件下使形成的亚胺与酸反应来生成亚胺盐。McArdle等人（美国专利第 7, 659, 423号、第7, 973, 119号和美国专利申请公开第2010/0210788号、第2010/0199888 号）和Bigi等人（美国专利第7, 718, 821号）教导了亚胺法的变形和改进；其全部内容都 将引入本文作为参考。
[0015] McArdle等人和Bigi等人的亚胺法不是没有它们的缺点。他们的方法都要求高 温反应，温度能够促进单体产物的原位聚合反应。此外，该些方法要求特定的胺来形成亚胺 盐：胺通常是昂贵的，并且发现它的反应副产物（特别在亚甲基丙二酸醋的情况），促进非 希望的原位反应，包括所述单体的特定二聚反应。进一步地，为了防止亚胺盐通过失去质子 而逆转变为胺，该些反应必须在非常低的抑下实施。从形成氯基丙締酸醋单体的观点来 看，该些因素是较少为人关注的（如果有），该是因为生产氯基丙締酸醋的传统方法包括： 聚合物的形成，然后（典型地在高温下）裂解W形成单体，并且它们还必须满足其他问题。 然而，从形成亚甲基丙二酸醋的观点来看，该些因素理应受到相当的关注，特别是因为由此 生产的亚甲基丙二酸醋的产率和纯度仍然较低，如McArdle等人专利申请中所示的。
[0016] 因此，尽管已经有进步，但仍需改进。更重要地，仍然对生产和分离亚甲基丙二酸 醋的商业可行的方法存在需求：一种在方法的简单性与普通性之间或至少较低成本的材料 与高产率和高纯度，W及一致性性和可重复性之间实现平衡的方法。
【发明内容】
[0017] 本发明提供新颖和/或改进的用于生产1，1-二取代的己締，特别是亚甲基丙二酸 醋和氯基丙締酸醋，最尤其是亚甲基丙二酸醋的方法，和用于提纯和分离1，1-二取代的己 締的方法，W及提纯和分离由此形成的1，1-二取代的己締。该些方法中的每一个都存在着 对现有亚胺法的改进，特别在与非亚胺法、甚至某些已知的亚胺法相比时，快速而有效地W 高产率生产高纯度和相对低成本的1，1-二取代的己締。
[001引根据本发明教导的第一方面，提供了一种生产1，1-二取代的己締的方法，该方法 包括在存在酷基氯和/或酸酢的条件下，使包含附着有至少一个吸电子基的亚甲基键的化 合物（最尤其为丙二酸的醋、尤指二醋）与亚胺盐在合适的条件反应合适的一段时间W 生成相应的1，1-二取代的己締，所述吸电子基尤其是选自膳、駿酸、駿酸醋、横酸、酬或硝 基。亚胺盐可w是预先形成的、分离的和/或纯化的亚胺盐，或者可w是通过整合至生产 1，1-二取代的己締的整个反应方法的方法原位形成的亚胺盐。在后一情况中，依据具体的 亚胺盐、它的反应物和反应产物，可W使包含亚甲基键的化合物与亚胺反应法的反应产物 直接结合，相信亚胺反应法的反应产物本质上包含亚胺盐。
[0019] 合适的亚胺盐通常对应于式II
[0020]
[002U其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为H、姪部分或取代的姪部分，或者各自独立地为 姪桥、取代的姪桥或含杂原子的姪桥，通过姪桥、取代的姪桥或含杂原子的姪桥，式II的氮 原子、碳原子或二者都在环状结构中，优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基、芳基、 締基或诀基；且X是阴离子，优选为面素、非亲核阴离子和/或酸的共辆碱，最优选为面素、 駿酸根或横酸根。该方法可在存在极性或非极性溶剂下或在无溶剂下进行。
[0022] 优选的亚胺盐是如下的亚胺盐；其中，R4和R5是氨做，并且R6和R7各自独立地为 姪部分或取代的姪部分，尤其是烷基部分、芳基部分、締基部分或诀基部分，最尤其是烷基 部分，且X是面素、或取代或非取代的駿酸根。在其中R6和/或R7具有附着于亚胺盐的氮 原子的叔碳原子的情况中，优选被用于生产除亚