专利名称：2-取代吡啶类的钯催化的乙烯取代反应的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备取代的吡啶衍生物的改良方法。取代的吡啶衍生物作为用于治疗各种疾病(如牛皮癣)的药物公开于WO93/06085中。
制备这些药物的各种方法也公开于WO93/06085中。特别是公开了重要的中间体化合物2-(反式-2-羧甲基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-羟甲基吡啶，即下式化合物 然而，已知的制备这类化合物的方法并不适合大规模生产应用。
本发明目的是提供一种适合于大规模商业应用的制备所述中间体化合物的替换方法。
因此，本发明首先提供了制备式(I)化合物或其盐或N-氧化物的方法 其中
R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1至20，和R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；R4是氰基或CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；和点线代表任选的双键；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合 其中R1的定义同式(I)中的定义，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4的定义如在式(I)中所述；以及然后可任意选择地●将得到的式(I)化合物转变成另一式(I)化合物；●形成盐或N-氧化物。
适宜的有机金属催化剂包括，例如钯催化剂。本领域的专业人员会理解在需要时，可以就地直接形成钯催化剂。可以采用预先制备催化剂或者就地直接形成催化剂来实施本发明方法。优选的催化剂是钯(II)催化剂，如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/(o-tol)3P、Pd(OAc)2/Ph3P、Pd(OAc)2/三(2-呋喃基)膦、(Ph3P)2PdCl2和PdCl2/Ph3P。
优选地，R1是式(A)基团，其中R5是C1-6烷氧基，例如甲氧基。当R1是式(A)基团时，n适宜地为1～20，优选n为2～8。
R2和R3适宜地为氢或C1-6烷基，R2和R3两者优选均为氢。
R4适宜地为氰CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；优选R4为CO2R6，其中R6是C1-6烷基，如甲基或丁基。
R7适宜地是离去基团，如卤素、OTf或OSO2Ar，其中Ar任选地是被取代的芳基。适宜的取代基包括C1-6烷基，例如甲基。R7最好为卤素，尤其是溴或碘。
用上述方法可制备的式(I)的优选化合物包括3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，3-(3-羟基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸正丁酯，和(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯，以及上述化合物的盐和N-氧化物。
偶合反应在适宜的溶剂中，优选在升高的温度下进行。偶合反应优选在DMF中，尤其是在含水的DMF中、在约80～160℃、优选约120℃进行。
涉及式(III)化合物的术语“盐”指的是式(III)化合物的羧酸盐，其中R4是CO-M+，这里M是金属离子，如钠或钾。这样的化合物的实例包括丙烯酸钾。
通过用无机或有机酸处理，或者当R4为CO2H时用无机或有机碱处理，可制备式(I)化合物的盐。该吡啶基氮原子上的N-氧化物可用标准技术制备。
式(II)和(III)化合物可在市场上购得，或者可用本领域专业人员熟知的标准方法制备。
例如，其中R1是式(A)基团的式(II)化合物可通过使其中R1是氢的式(II)化合物与式(IV)化合物反应来制备 其中n和R5的定义如式(II)中所述，X是离去基团。
适宜的离去基团X包括例如卤素、C1-6烷基SO2(如甲磺酰基)、或ArSO2，其中Ar是任选地被取代的苯基，如对甲苯磺酰基。X优选为卤素或对甲苯磺酰基。在适宜的碱存在下于惰性溶剂中，优选在升高的温度下，将其中R1是氢的式(II)化合物与式(IV)化合物反应。例如，可使用碳酸钾或钠于DMF中在升高的温度下进行该反应。
采用标准方法可将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。例如，可通过氢化作用将其中R1是苄基的式(I)化合物转化成R1是氢的式(I)化合物。可将其中R1是氢的式(I)化合物在上述条件下与式(IV)化合物反应，得到其中R1是式(A)基团的式(I)化合物。用标准的酯水解反应，可将其中R4是CO2R6(其中R6是C1-6烷基)的式(I)化合物转化成其中R4是CO2H的式(I)化合物。通过氢化作用，可将其中点线代表双键(即形成基团CR2＝CR3R4)的式(I)化合物转化成相应的具有基团CHR2-CR3R4)的饱和化合物。
如上所述，式(I)化合物是制备药物的中间体。因此，另一方面，本发明提供了一种制备式(IA)化合物或其盐和N-氧化物的方法 其中R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1～20，R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；m是0～5；R8和R9独立地是氢、卤素、CO2H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R10是基团CR2＝CR3-R4或CHR2-CHR3-R4，其中R2和R3独立地是氢或C1-6烷基，R4是氰基或CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合，得到式(I)化合物， 其中R1如在式(IA)中的定义，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4如在式(IA)中的定义， 其中R1、R2、R3和R4如在式(IA)中的定义；和然后●将式(I)化合物转化成式(IA)化合物；●任选地将(IA)化合物转化成另一式(IA)化合物；●任选地形成可药用的盐或N-氧化物。
制备式(I)化合物的优选的取代基和条件与上述的相同。
通过下述方法可将式(I)化合物转化成式(IA)化合物先将式(I)化合物转化成式(V)化合物 其中R1和R10如在式(IA)中的定义，Z是离去基团；然后将式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中R4、R5和m如在式(IA)中的定义。
在式(V)化合物中，Z是适宜的离去基团，例如上面对X定义的那些离去基团，Z优选是卤素，尤其是氯。
在标准条件下，例如在碱存在下，如在碳酸钾的惰性溶剂中，或者在含水氢氧化钠的惰性溶剂(例如THF/甲醇)中，可将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合。
采用标准方法可制备式(V)和(VI)的化合物。例如，通过用卤化剂(如亚硫酰氯)处理式(I)化合物，可制备其中Z是卤素和R10是CR2＝CR3-R4的式(V)化合物。当R10是基团CR2＝CR3-R4时，优选在离去基团Z的引入和随后的偶合之前，在适宜的催化剂存在下氢化，或者通过用镁于甲醇中处理，先将该基团还原成CHR2-CR3R4基团。
用标准的化学方法可将式(IA)化合物转化成另一式(IA)化合物。例如，通过氢化可将其中R10是CR2＝CR3-R4的式(IA)化合物转化成其中R10是CHR2-CHR3-R4的式(IA)化合物。通过在上述的条件下与式(IV)化合物反应，可将其中R1是氢或苄基的式(IA)化合物转化成R1是式(A)基团的式(IA)化合物。
应该知道就用作药物的化合物(IA)的盐来说应是可作药用的。可作药用盐的实例包括无机或有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或类似的可作药用的无机酸或有机酸加成盐。
其它非药用盐可用于例如中间体或终产物的分离中，因此也包括在本发明范围内。当R4是CO2H时，用无机碱或有机碱处理可制备盐。对于不具有硫基的化合物，用标准技术可制备该吡啶基氮的N-氧化物。
用上述方法可制备的特别优选的式(IA)化合物包括3-[2硫杂-3-[2-(E-2-羧基乙烯基-3-[8-(4-甲氧苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，[[1-硫杂-2-[6-(2-羧乙基)-5-苯乙氧基-2-吡啶基]乙基]-2，6-二氯苯和[[1-硫杂-2-[6-(E-2-羧基乙烯基)-5-苯乙氧基-2-吡啶基]乙基]-2，6-二氯苯，或它们的可作药用的盐或N-氧化物。
式(II)和(V)的某些化合物本身据信是新化合物，且形成本发明的另一方面。
下述实施例用于解释本发明。
实施例13-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯
(a)2-溴-3-羟基吡啶1将溴(2.74ml，8.49g，5.31mmo1)于5-10℃加到10％氢氧化钠溶液(50ml)中。将该次溴酸溶液用20分钟加入3-羟基吡啶(5.0g，52.6mmol)的10％氢氧化钠溶液(50ml)中，搅拌该混合物30分钟，加入乙酸使溶液pH在pH6～pH7。混合物冷却1小时至5℃，滤出产物，用水洗涤，于85℃真空干燥，得产物(6.22g，67％)。
参考文献1)G.J.Clark & L.W.Deedy，Australian J.Chem.，(1981)，34，927(b)1-溴-8-氯辛烷将1，8-辛二醇(72g，0.5mmol)、甲苯(1L)和48％氢溴酸(110g，0.65mol)加热回流，并共沸除水。将溶液冷却至60℃，用10％盐酸(3×300ml)提取，并通过共沸蒸馏再干燥。加入DMF(2.5ml)，将该混合物加热至75℃，用10分钟加入亚硫酰氯(55.6g，0.47mol)，保持在75℃。经1小时将温度升至85-90℃再经气相色谱(GC)检查未反应的1-溴辛-8-醇(在本例中通过PAR发现为1.9％)。将混合物冷却至80℃，相继用10％氢氧化钠溶液(2×200ml)和水(2×300ml，1×400ml)洗涤。蒸馏除去甲苯(550ml)，得259.2g含1-溴-8-氯辛烷的溶液，将其直接用于与茴香基溴化镁的反应。可通过内标法GC检测或通过氯气分析计算产率，通常为80～85％。
(c)茴香基溴化镁将镁(36g，15mol)，碘(几个晶粒)和THF(1L)在氮气环境和搅拌下加热回流15分钟，冷却混合物至20℃，停止搅拌，加入1，2-二溴乙烷(2.5ml)，观察到放热反应之后(几分钟)，重新开始搅拌，同时温度升至35℃。冷却混合物至20℃，在冷却下于14-18℃，用1小时慢慢地加入4-溴茴香醚，加完后再继续搅拌10分钟。
用水终止反应后，用HPLC测定该溶液，摩尔浓度为0.88。另外也可用1，10-菲咯啉作指示剂以仲丁醇的二甲苯液滴定。
(d)1-氯-8-(4-甲基苯基)-辛烷在氮气环境中将溴氯辛烷的甲苯溶液(256g中含约95.3g，0.42mol)、四氯铜酸锂的THF溶液(33ml 1mol溶液)和THF(46ml)加热回流(98℃)。用10分钟加入茴香基溴化镁溶液(075L)，并保持剧烈回流。回流持继至GC分析不存在溴氯辛烷为止(78℃，1小时)。将混合物冷却至20℃，加入10％氯化铵溶液(0.5L)(需要冷却)，分相后再用氯化铵溶液(0.5L)和饱和氯化钠溶液(3×0.5L)洗涤有机相，用硫酸镁干燥有机溶液，过滤，减压除去溶剂，得124.9g粗产物，将其蒸馏(178-205℃，3mb)，得72.1g，分析含59.7g产物。这表示从辛二醇中的收率为46.4％。
(e)2-溴-3-羟基-6-羟甲基吡啶将氢氧化钾(检测85％，113.8g，1.73mol)溶于蒸馏水(750ml)中，向该溶液中加入2-溴-3-羟基吡啶(300g，1.72mol)、乙二胺四乙酸钠(2mol％，13.1g，0.034mol和甲醛水溶液(37-41％ w/v470ml，5.95mol)。
搅拌混合物并于90-95℃加热，直至检测(HPLC)到的剩余的原料物低于3％为止(约5小时)。然后将反应混合物冷却至室温，加入冰醋酸(103ml)，再搅拌2小时，滤去混合物中的固体，用氯化钠(310g)饱和滤液，用乙酸乙酯(4×280ml)提得到的溶液，干燥合并的有机提取液，并在85℃以下蒸发至干，残余物经HPLC测定含2-溴3-羟基-6-羟甲基吡啶的量，收率一般为65％。
用于烷基化反应的物质的量基于测定。
(f)2-溴-6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶氢溴酸盐将粗品2-溴-3-羟基-6-羟甲基吡啶(见上，1.12mol)于60℃溶于二甲基甲酰胺(1150ml)中，加入1-氯-8-(4-茴香基)-辛烷(342g，1.34mol)和碳酸钾(388g，2.81mol)。已发现将碳酸钾碾成尽可能细的粉末是重要的。
剧烈搅拌混合物，并加热至90-95℃，直至HPLC检测2-溴-3-羟基-6-羟甲基吡啶低于3％为止(约5小时)。将混合物冷却至室温，倒入水(10L)中，用乙酸乙酯(3×670ml)提取，合并乙酸乙酯提取液并用水(2×500ml)洗涤，蒸发至干后干燥。
将粗产物溶于丁-1-醇(2700ml)，向溶液中通入溴化氢气体(120g)，同时保持温度在70℃以下。剧烈搅拌下让混合物冷却至10℃。滤出固体产物，用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤，于60℃真空干燥4天，得产物421g，75％。
(g)3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯通过烧瓶以反复的抽空和填充，将2-溴-6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(5.01g，11.9mmol)、碘化四正丁基铵(4.38g，11.9mmol)、乙酸钾(3.01g，30.7mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(0.33g，0.5mmol)、DMF(23ml)、水(1.2ml)和丙烯酸正丁酯(3.4ml，3.05g，23.8mmol)置于氮环境中。搅拌混合物并于120℃加热，直至原料消耗尽为止(HPLC)，通常2-8小时。冷却反应混合物并倒入水(250ml)中。将产物在乙酸乙酯(3×80ml)中提取，合并提取液，用水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机层并蒸发，经闪式柱色谱纯化残留物，得油状产物4.17g，75％。
实施例23-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯盐酸盐向6-羟甲基-2-碘-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(2.34g，5.0mmol)的DMF(9.5ml)和水(0.5ml)溶液中加入乙酸钾(1.23g，12.5mmol)、乙酸钯(45mg，0.2mmol)和丙烯酸正丁酯(2.15ml，192g，15mmol)。将该混合物置于氮气环境中，搅拌并于120℃加热50分钟，冷却、并加入水(60ml)中。将产物提取到乙酸乙酯(3×20ml)，并合并提取液，然后用水(10ml)和5％氯化钠溶(2×10ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物转移入正丁醇(20ml)中并加热至50℃，通入氯化氢气体，然后冷却至5℃。产物(盐酸盐)被过滤出，用正丁醇和乙酸乙酯洗涤，然后干燥(1.45g，57％)，m.p.152-154℃。NMRδ(CDCl3)0.97(2H，t，J＝7Hz)；1.1-1.95(16H，m)；2.55(2H，t，J＝7Hz)；3.77(3H，s)；3.91(1H，t，J＝5Hz，OH)；4.00(2H，t，J＝7Hz)；4.21(2H，t，J＝7Hz)；4.69(2H，d，J＝5Hz)；6.83(2H，d，J＝7Hz)；6.95-7.4(5H，m)；8.08(1H，d，J＝15Hz)。
实施例33-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸甲酯按实施例1(g)所述的方法，用等当量丙烯酸甲酯处理2-溴-6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶，以相似产率得到3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸甲酯。该甲酯静置时固化。
实施例43-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙酸甲酯盐酸盐将2-溴-6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(19.8g，46.9mmol)溶于DMF(90.3g)中，向该溶液中加入乙酸钾(11.55g，118.0mmol)、碘化四正丁基铵(17.38g，47.0mmol)、二氯双(三苯膦)钯(1.32g，1.88mmol)和丙烯酸甲酯(12.20g，142.0mmol)。将混合物置于氮气环境中，搅拌并于120℃加热24小时。将混合物加入水(500ml)中，产物被提取入乙酸乙酯(2×200ml)中，合并提取液，用水(2×200m1)洗涤，干燥，蒸发，得油状物(28.7g)。将该残留物溶于2-丙醇(230ml)中，滤去不溶物。将滤液用氯化氢甲醇溶液(9％w/w，约19ml)处理，沉淀产物的盐酸盐(16.88g，67％)，m.p.136-140℃。NMRδ(CDCl3)1.1-1.7(10H，m)；1.91(2H，quin，J＝7Hz；2.54(2H，t，J＝7Hz)；3.79(3H，s)；3.84(3H，s)；5.03(2H，s)；6.82(2H，d，J＝7Hz)；7.11(2H，d，J＝7Hz)；7.67(1H，d，J＝15Hz)；7.84(2H，m)；8.11(1H，d，J＝15Hz)。
实施例53-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯向2-溴-6-羟甲基-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(5.00g，11.8mmol)的DMF(22.8ml)和水(1.2ml)溶液中加入乙酸钾(3.00g，30.6mmol)、碘化四正丁基铵(4.36g，11.8mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(0.33g，0.47mmol)和丙烯酸叔丁酯(6.16g，48mmol)。将混合物置于氮气环境中，搅拌并于120℃加热45分钟。冷却混合物并加入水(250ml)中，产物用乙酸乙酯(2×60ml)提取，合并提取液，用水(100ml)和5％氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，然后干燥并蒸发。用二氧化硅和10％乙醚的二氯甲烷溶液经闪式柱色谱纯化，得产物，产量4.29g，77％。
实施例63-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸a)用丙烯酸向2-溴-6-羟甲基-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(5.00g，11.8mmol)的DMF(22.8ml)和水(1.2ml)溶液中加入乙酸钾(2.91g，29.7mmol)、碘化四正丁基铵(4.37g，11.8mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(0.33g，0.47mmol)和丙烯酸(2.55g，35.4mmol)。将混合物置于氮气氛下，搅拌并于120℃加热5.5小时。冷却混合物，滤去固体物并且乙酸乙酯(100m1)洗涤。用水(250ml，2×125ml)洗涤滤液，干燥并蒸发，得固体，经闪式柱色谱法得纯产物(二氧化硅，20％乙醚的二氯甲烷溶液(3.28g，67％)。
b)用丙烯酸钾向2-溴-6-羟甲基-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶(5.00g，11.8mmol)的DMF(22.8ml)和水(1.2ml)溶液中加入乙酸钾(2.91g，29.7mmol)、碘化四正丁基铵(4.37g，11.8mmol)、三苯基膦(0.245g，0.94mmol)、氯化钯(83mg，0.47mmol)和丙烯酸钾(3.91g，35.4mmol)。将混合物置于氮气氛中，搅拌并于120℃加热3.3小时，剩下部分丙烯酸钾未溶解。冷却混合物，滤去固体，用乙酸乙酯(2×60ml)洗涤。用水(250ml)和5％氯化钠溶液(2×125ml)洗涤滤液，干燥和蒸发有机层。经闪式柱色谱(二氧化硅，20％乙醚/二氯甲烷溶液)(3.52g，72％)纯化，得纯产物，m.p.112-114℃。NMRδ(CDCl3)1.1-1.7(10H，m)；1.83(2H，quin，J＝7 Hz)；2.62(2H，t，J＝7Hz)；3.77(3H，s)；4.00(2H，t，J＝7Hz)；4.70(2H，s)；6.80(2H，d，J＝7Hz)；7.0-7.3(5H，m)；8.17(1H.d，J＝14Hz).
实施例73-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯向2-溴-6-羟甲基-3-苯乙氧基吡啶(1.33g，4.32mmol)的DMF(4.75ml)和水(0.25ml)溶液中加入乙酸钾(1.23g，5.13mmol)、碘化四正丁基铵(1.89g，5.13mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(0.144g，0.205mmol)和丙烯酸正丁酯(1.48ml，1.31g，10.3mmol)。将混合物置于氮气氛中、搅拌并于120℃加热21小时。将混合物冷却并注入水(60ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)提取产物。合并提取液，用水洗涤，干燥并蒸发。残留物经闪式色谱法纯化，用乙醚洗脱，得产物(1.24g，81％)，m.p.(B·HCl)180-185℃。NMRδ(CDCl3)0.98(3H，t，J＝7Hz)；1.46(2H，sx，J＝7Hz)；1.72(2H，quin，J＝7Hz)；3.18(2H，t，J＝7Hz)；3.6(1H，broad t)；4.25(4H，overlapping t′s)；4.70(2H，broad d)；7.04(1H，d，J＝15Hz)；7.1-7.4(7H，m)；8.10(1H，d，J＝15 Hz).
实施例8(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯向3-羟基-2-碘6-甲基吡啶(1.175g，5.0mmol)的DMF(9.5ml)和水(0.5ml)溶液中加入乙酸钾(1.23g，12.5mmol)、三苯基膦(105mg，0.40mmol)、氯化钯(36mg，0.20mmol)和丙烯酸乙酯(1.63ml，1.50g，15.0mmol)。将混合物置于氮气氛下并于120℃加热1.5h。冷却混合物，滤去沉淀的钯黑，加入水(100ml)中。用乙酸乙酯(3×30ml)提取产物，合并提取液，用水(2×25ml)和食盐水(25ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，蒸发，得棕黄色固体产物(951mg，91％)，m.p.192-195℃(dec)。NMRδ(d6-DMSO，40°)1.15(3H，tJ＝7Hz)；2.38(3H，s)；3.25(1H，s，OH)；4.20(2H，q，J＝7Hz)；6.80(1H，d，J＝16Hz)；7.1-7.2(2H，m)；7.90(1H，d，J＝16Hz)。
实施例93-{3-羟基-6-羟甲基吡啶-2-基}丙烯酸乙酯向3-羟基-6-羟甲基-2-碘吡啶(708mg，2.82mmol)的DMF(5.7ml)和水(0.3ml)溶液中加入乙酸钾(0.74g，7.5mmol)、三苯基膦(63mg，0.24mmol)、丙烯酸乙酯(0.98ml，0.90g，9.0mmol)和乙酸钯(27mg，0.12mmol)。将混合物置于氮气氛中，搅拌并于120℃加热5小时。冷却混合并注入水(50ml)中。用乙酸乙酯(3×20ml))提取产物。合并提取液，用水(2×15ml)和食盐水(15ml)洗涤，干燥并蒸发。粗产物于乙酸乙酯中通过-二氧化硅垫被纯化，蒸发后得黄色固体(295g，47％)，m.p.(B·HCl)199-203℃。NMRδ(B.HCl)(d6-DMSO，40°)1.26(3H，t，J＝7Hz)；4.23(2H，q，J＝7Hz)；4.63(2H，s)；7.10(1H，d，J＝16Hz)；7.61(1H，d，J＝8Hz)；7.81(1H，d，J＝8Hz)；7.94(1H，d，J＝16Hz).
实施例10(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯a)由3-苄氧基-2-溴-6-羟甲基吡啶制备向3-苄氧基-2-溴-6-羟甲基吡啶(5.00g，17.0mmol)的DMF(32.3ml)和水(1.7ml)溶液中加入乙酸钾(4.17g，42.5mmol)、碘化四正丁基铵(6.27g，17.0mml)、二氯化双(三苯基膦)钯和丙烯酸乙酯(5.53ml，5.1g，51.0mmol)。将混合物置于氮气氛中，搅拌并于120℃加热5小时。冷却反应混合物并注入水(300ml)中。用乙酸乙酯(3×50ml)提取产物，用水(3×40ml)和盐水洗涤。合并提取液。向有机溶液中加入无水硫酸钠和焦炭(0.5g)并搅拌15分钟，过滤该溶液，蒸发滤液。残留物于80℃溶于甲苯(12ml)中，同温下加入己烷(6ml)，冷却溶液至0℃，滤出结晶产物，用1∶1甲苯；己烷(10ml)洗涤，干燥。产物为4.20g，79％，m.p.106～108℃。NMRδ(CDCl3)1.35(3H，t，J＝7Hz)；3.60(1H，broad s)；4.26(2H，q，J＝7Hz)；4.70(2H，broad s)；5.18(2N，s)；7.05(1H，d，J＝16Hz)；7.1-7.45(7H，m)；8.16(1H，s，J＝16Hz)。
b)由3-苄氧基-6-羟甲基-2-碘吡啶制备向3-苄氧基-6-羟甲基-2-碘吡啶(1.20g，3.50mmol)的DMF(6.4ml)和水(0.32ml)溶液中加入乙酸钾(0.83g，8.5mmol)、乙酸钯(32mg，0.14mmol)和丙烯酸乙酯(1.1ml，1.01g，10mmol)。将混合物放于氮气氛中，搅拌并于120℃加热1.25h。通于HPLC测定该溶液产率为62％。NMRδ(CDCl3)0.97(3H，t，J＝7Hz)；1.44(2H，sx，J＝7Hz)；1.68(2H，m，J＝7Hz)；3.60(1H，broad t)，4.20(2H，t，J＝7Hz)；4.67(2H，broad d)；5.16(2H，s)；7.04(1H，d，J＝16Hz)；7.1-7.45(m，7H)；8.16(1H，d，J＝16Hz).
实施例11(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸正丁酯向2-溴-3-苄氧基-6-羟甲基吡啶(2.94g，10.0mmol)的DMF(19ml)和水(1ml)溶液中加入乙酸钾(2.45g，25.0mmol)、碘化四正丁基铵(3.69g，10.0mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(281mg，0.4mmol)和丙烯酸正丁酯(4.31ml，3.84g，30mmol)。将混合物置于氮气氛中，搅拌并于120℃加热3小时。冷却混合物，注入水(180ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取产物。合并提取液用水(3×25ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，分离出产物，是油状物(2.72g，80％)。NMRδ(CDCl3)0.97(3H，t，J＝7Hz)；1.44(2H，sx，J＝7Hz)；1.68(2H，m，J＝7Hz)；3.60(1H，broad t)，4.20(2H，t，J＝7Hz)；4.67(2H，Hbroad d)；5.16(2H，s)；7.04(1H，d，J＝16Hz)；7.1-7.45(m，7H)；8.16(1H，d，J＝16Hz).
实施例12(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯向2-溴-3-苄氧基-6-羟甲基吡啶(2.94g，10mmol)的DMF(19ml)和水(1ml)溶液中加入乙酸钾(2.45g，10.0mmol)、碘化四正丁基铵(3.69g，10.0mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(281mg，0.4mmol)和丙烯酸甲酯(2.70ml，2.58g，30mmol)。将混合物置于氮气氛下，搅拌并于120℃加热5小时。冷却混合物并加入水(180ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取产物。合并提取液用水(3×25ml)洗涤，干燥并蒸发。留物经闪式柱色谱纯化，先用二氯甲烷，然后用4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得产物(2.516g，84％)。NMRδ(CDCl3)3.80(3H，s)；4.70(2H，s)；5.16(2H，s)；7.05(1H，d，J＝16Hz)；7.1-7.45(7H，m)；8.16(1H，d，J＝16Hz)。
实施例133-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯将2-溴-6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶氢溴酸盐(10.0kg，19.87mol)加入氢氧化钠(0.82kg，20.5mol)在软化水(16.4L)中的溶液中，并与乙酸乙酯(54.7kg)混合。搅拌混合物15分钟。并分离各相。用乙酸乙酯洗涤水相，合并有机溶液，用软化水(11.4L)洗涤。在Dean和Stark条件下加热混合物使之回流，直至收集到0.3L水为止。常压下蒸馏除去溶剂(45.0L)，加入二甲基甲酰胺(50.0kg)，在低真空下继续蒸馏再除去37.0L溶剂。冷却混合物至20℃，加入乙酸钾(4.50kg，45.85mol)，然后加入碘化四正丁基铵(6.75kg，18.27mol)。
将三苯基膦(0.4177kg，1.59mol)和二氯化钯(0.1412kg，0.89mol)于二甲基甲酰胺(4.0kg)中搅拌，形成二氯化双(三苯基膦)钯。将此混合物加入反应溶液中，然后加入丙烯酸正丁酯(7.02kg，54.77mol)和软化水(2.0L)。
将混合物加热至120-125℃，并在此温度和轻微的氮气压力(100mb)下搅拌3.75小时。
将混合物冷却至20℃并过滤，将滤液加入软化水(386.0L)和乙酸乙酯(41.0kg)的混合物中。用乙酸乙酯(30.5kg)洗涤滤器，将洗液加入上述溶液中。搅拌混合物15分钟并分离各相。用乙酸乙酯(28.7kg)洗涤水相。将有机相合并，并用软化水(3×22.7L)洗涤。
在Dean和Stark条件下加热回流有机溶液以除去残余的水。在常压下蒸去溶剂，加入正丁醇(16.2kg)。通过在常压蒸馏以每份10.0L的量除去溶剂，该体积通过加入每份10.0L的正丁醇使之保持不变。直至除去50.0L溶剂且溶液温度达到117℃为止。将溶液冷却至10℃并在此温度下搅拌9小时55分钟。通过1μ过滤器过滤溶液。滤器和转移管线用正丁醇(3.7kg)洗涤并将洗液加入到滤液中。
将该溶液加热至65℃，通入氯化氢气(1.5kg，41.14mol)5分钟，使温度升至80℃。将混合物加热至90℃以形成溶液。经3小时10分钟冷却至20℃，然后冷却至5℃，在5℃搅拌1小时。离心分离产物，用乙酸乙酯洗两次(1×17.8kg，1×13.4kg)，然后于50℃空气盘式干燥器中干燥18小时，得产物7.5kg，纯度97.12％(7.28kg，100％)。
实施例143-{2-硫杂-[2-(E)-2-羧基乙烯-基)3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基}-6-吡啶基]丙基苯甲酸将3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}-丙烯酸正丁酯盐酸盐(4.0kg，假定为100％，7.9mol)与二氯甲烷(24.6kg)混合，用15分钟加入亚硫酰氯(2.66kg，22.4mol)，同时保持温度在20-25℃。在20-25℃搅拌该混合物3小时。将有机溶液加入碳酸钠(4.0kg，99.28％；3.97kg，100％；37.46mol)的软化水(40.0L)溶液。加入二氯甲烷(2.0kg)，搅拌混合物10分钟，得pH7。放置14.5小时以分相，移去有机相。水相用二氯甲烷(10.6kg)提取后弃去。有机相用软化水(8.0L)洗涤后用氯化钠(2.5kg)的软化水(8.0L)溶液洗涤。常压蒸馏除去溶剂，保持温度在48℃以下(“浓缩液”)。
将氢氧化钠(1.98kg，49.5mol)的软化水(4.6L)溶液加入甲醇(2.64kg)中并保持温度在20-25℃。搅拌混合物10分钟后，在10分钟内加入间-溴甲基苯甲酸甲酯(1.54kg，8.5mol)。搅拌混合物40分钟得完全的溶液(“钠盐”)。
将四氢呋喃(7.4kg)加入上述“浓缩液”中，用1.25小时加入上述的“钠盐”溶液，并保持温度在25-30℃。搅拌混合物2小时35分钟，然后冷却至15-20℃。用1小时5分钟将盐酸(1M，32.0L)加入到混合物中，并保持温度在15-20℃，得pH4.5。产物以油性固体沉淀出。搅拌混合物17小时，向混合物中加入软化水(30.0L)，将油性固体转化成结晶物，经过滤分离固体并用软化水(5.0L)洗涤。
将湿的粗产物加入乙酸乙酯(36.0kg)中，在Dean和Srark条件下蒸馏除去水分。在常压下蒸馏除去溶剂，通过加入每份4.0L的乙酸乙酯保持体积不变，直至已加入了25.2kg乙酸乙酯为止。混合物在回流下搅拌10分钟，以确保完全的溶液。
将热溶液经1μ滤器过滤，并在40分钟内冷却至20-25℃，然后在此温度下搅拌1小时5分钟。过滤分离产物，用乙酸乙酯(4.5kg)洗涤，得湿重5.5kg。产物于真空盘式干燥器中干燥26小时，得产物3.5kg，纯度100％(收率78.5％)。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其盐或N-氧化物的方法 其中R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1至20，和R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；R4是氰基或CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；和点线代表任选的双键；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合 其中R1的定义同式(I)中的定义，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4的定义如在式(I)中所述；以及然后可任意选择地●将得到的式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；●形成盐或N-氧化物。
2.一种制备式(IA)化合物或其盐或N-氧化物的方法 其中R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1～20，R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；m是0～5；R8和R9独立地是氢、卤素、CO2H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R10是基团CR2＝CR3-R4或CHR2-CHR3-R4，其中R2和R3独立地是氢或C1-6烷基，R4是氰基或CO2R6，这里R6是氢或C1-6烷基；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合，得到式(I)化合物， 其中R1的定义如式(IA)中所述，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4的定义如式(IA)中所述， 其中R1、R2、R3和R4的定义如式(IA)中所述；和然后●将式(I)化合物转化成式(IA)化合物；●任选地将(IA)化合物转化成另一式(IA)化合物；●任选地形成可药用的盐或N-氧化物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述催化剂是钯衍生物。
4.根据权利要求1-3中任一权项的方法，其中钯偶合反应在含水的DMF中进行。
5.根据权利要求1-4中任一权项的方法，其中R1是式(A)的基团，式中n是2-8。
6.根据权利要求1-5中任一权项的方法，其中R4是CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一权项的方法，其中R5是甲氧基。
8.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯，3-{6-羟甲基-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]吡啶-2-基}丙烯酸，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-羟基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸正丁酯，和(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯，以及上述化合物的盐和N-氧化物。
9.根据权利要求2的方法，其中式(IA)化合物是3-[2-硫杂-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，[[1-琉杂-2-[6-(2-羧基乙基)-5-苯乙氧基-2-吡啶基]]乙基]-2，6-二氯苯，[[1-硫杂-2-[6-(E-2-羧基乙烯基)-5-苯乙氧基-2-吡啶基]]乙基]-2，6-二氯苯，或上述化合物的可作药用的盐或N-氧化物。
10.式(II)的化合物 其中R1和R7同权利要求1中的定义。
全文摘要
本发明公开了制备取代的吡啶衍生物的一种改良的方法。
文档编号B01J31/28GK1126467SQ94192599
公开日1996年7月10日 申请日期1994年6月20日 优先权日1993年6月25日
发明者P·W·塞尔德雷克, L·C·包林, P·W·比克尔 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司