一种米拉贝隆的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种米拉贝隆的制备方法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆（Mirabegron)是美国食品药品管理局（FDA)于2012年6月28日批 准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（0AB)的药物。米拉 贝隆的英文名为：2-Amin〇-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethy]amino]ethyl] pheny] -4-thiazoleacetamide，化学结构式为：
现有技术中关于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种： 如欧洲发明专利（EP1440969)涉及米拉贝隆的合成方法，其合成路线为：
然而，上述合成方法需要使用价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液和1，3-二甲基-2-咪 唑啉酮，甲硼烷-四氢呋喃溶液有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形 成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利， 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。
[0003] 中国专利（CN103193730A)和（CN103304511A)都是以2-氨基噻唑-4-乙酸为起始 原料，先进行氨基保护得到米拉贝隆中间体A，再与对氨基苯乙醇缩合反应得到米拉贝隆中 间体B，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应得到米拉贝隆中间体C，最后还原胺化脱 去保护基得到米拉贝隆。该路线使用的原料廉价易得，未使用危险性的甲硼烷-四氢呋喃 和昂贵并难以除去的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，但是该路线中米拉贝隆中间体A和对 氨基苯乙醇的缩合容易形成酯的副产物，并且米拉贝隆中间体B合成米拉贝隆中间体C的 过程中所使用的氧化剂邻碘酰苯甲酸价格较高，氧化副产物较多，而且需要经过四步反应， 路线较长，因此生产成本相对较高。
[0004] 中国专利（CN103896872A)使用对硝基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯为起始原 料进行开环反应，再经过还原、缩合得到米拉贝隆，只需要三步反应，收率较高，但是 (R) _2_ ((4_硝基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇(化合物a)还原得到（R) _2_ ((4_氛基苯乙基） 氨基）-1-苯乙醇(化合物b)的过程中，很容易使手性羟基脱去得到副产物(化合物d)。
[0005] 本发明综合以上合成路线，经过改进设计了一种新型的米拉贝隆的合成工艺，不 但能够有效避免昂贵原料的使用，而且还可以有效避免在（R)-2_((4-硝基苯乙基）氨 基）-1_苯乙醇经钯碳催化硝基还原得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇过程 中手性羟基脱去副产物的出现。
【发明内容】
[0006] 本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较 高且重复性好的米拉贝隆的制备方法。
[0007] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米拉贝隆的制备方法，其特 征在于包括以下步骤： a、 氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙 臆； b、 腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得 到对Boc氨基苯乙胺； c、 缩合反应，（R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到（R)-2-((4-Boc氨基苯乙 基）氨基）_1_苯乙醇； d、 脱保护，（R)-2-((4_Boc氛基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇在二氣乙酸作用下脱去Boc 基团得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； e、 胺酯缩合，（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联 试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆，其中偶联试剂为1-羟基苯并三唑（H0BT)、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡 咯烷基（PyBop)、N，N-二异丙基乙胺（DIEA)、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)或0-苯并三 氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟硼酸（TBTU)中任意两种或三种的组合物。
[0008] 进一步限定，步骤a的具体过程为：将对氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮气保护条件 下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液，加热回流反应，TLC监控原料反应完全，经过 萃取浓缩得到对Boc氨基苯乙腈。
[0009] 进一步限定，步骤b的具体过程为：在高压反应釜内将对Boc氨基苯乙腈和还原催 化剂雷尼镍或钯碳加入到甲醇中，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力为0. 4-0. 6MPa， 反应温度为40°C，反应完全后过滤反应液，滤液浓缩得到对Boc氨基苯乙胺。
[0010] 进一步限定，所述的对Boc氨基苯乙腈与还原催化剂雷尼镍或钯碳的质量比 10:0. 5-1，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力为0. 5MPa。
[0011] 进一步限定，步骤C的具体过程为：将对Boc氨基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯加入 到乙腈中，机械搅拌并加热至70°C回流反应，原料反应完全后减压蒸出溶剂乙腈，加入正己 烧析晶，抽滤后再用冷甲苯洗涤，烘干后得到（R)-2_((4_Boc氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇。
[0012] 进一步限定，步骤d的具体过程为：把（R)-2_((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1_苯 乙醇和三氟乙酸加入到1，4-二氧六环中，室温反应完全后减压蒸出溶剂1，4-二氧六环，再 经水洗、萃取、浓缩后，用甲苯重结晶，烘干后得到（R)-2_((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇。
[0013] 进一步限定，步骤e的具体过程为：将（R)-2_((4_氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和偶联试剂加入到N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应，原料反应完 全，用饱和食盐水溶液洗涤反应液，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米拉贝隆。
[0014] 本发明所述的米拉贝隆的制备方法中的具体合成路线为：
[0015] 本发明与现有技术相比具有以下有益效果：操作简单易行、原料廉价易得、反应效 率较高、副产物少且重复性好。
【具体实施方式】
[0016] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0017] 实施例1
在500mL反应瓶中，把20g对氨基苯乙腈(化合物1) (0. 15mol)溶于200mL甲醇中，在 氮气保护条件下，缓慢滴加50mL三乙醇胺和35g(0. 15mol)二碳酸二叔丁酯的混合液，加 完后于70°C回流反应12h，TLC监控原料反应完全，用稀盐酸调节反应液pH为中性，旋蒸除 去溶剂甲醇，再加入一定量的二氯甲烷，用水洗涤反应液三次，分出有机相，蒸除有机相得 至IJ30g对Boc氨基苯乙腈(化合物2 )。
[0018] 实施例2
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0. 5MPa，反应温度为 40°C，反应12h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到17g纯净的对Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0019] 实施例3
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和lg催化 剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0. 5MPa，反应温度为 40°C，反应20h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到15g纯净的对Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0020] 实施例4
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0. 6MPa，反应温度为 40°C，反应10h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到17.5g纯净的对Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0021] 实施例5
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0. 4MPa，反应温度为 40°C，反应18h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到15. 5g纯净的对Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0022] 实施例6
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 剂钯碳(其中钯的质量百分含量为10%)加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压 力达到0. 5MPa，反应温度为40°C，反应18h后经TLC监控原料反应完全，抽滤反应液，滤液 浓缩得到14g纯净的对Boc氨基苯乙胺(化合物3)。
[0023] 实施例10
在500mL反应瓶中，把20g对Boc氨基苯乙胺(化合物3)