(0. 085mol)和12g(R)-氧 化苯乙稀（0.lmol)加入到200mL乙腈中，机械搅拌，加热至70°C回流反应，反应10h后 经TLC监控原料反应完全，减压蒸出溶剂乙腈，再加入一定量的正己烷，冷却至-5°C，逐渐 有大量固体析出，过滤反应液得到固体，并用一定量的冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到26g (R) -2- ((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化合物4)。
[0024] 实施例11
在250mL反应瓶中，把26g(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇和10g三氟 乙酸加入120mL1，4-二氧六环中，室温反应10h后TLC监控原料反应完全，减压蒸出溶剂 1，4-二氧六环，加入一定量的水后用氯仿萃取，合并有机相，蒸除氯仿后得到固体，所得固 体用一定量的甲苯重结晶，烘干后得到18g(R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化 合物5)。
[0025] :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 33-7. 20 (m, 5H,Ar-H), 6. 85-6. 82 (d, 2H, Ar-H), 6.49-6.47 (d, 2H,Ar-H), 4.83-4.82 (s, 2H,CH2-H), 4.60-4. 58 (dd, 1H, /7=4. 0Hz,义=4. 0Hz,CH-H), 2. 73-2. 58 (m, 4H,C2H4-H)。
[0026] 实施例12
在lOOOmL反应瓶中，将20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、61gPyBOP(0.12mol)和 24g三乙胺（0.234mol)加入到 300mLN，N-二甲基甲 酰胺中，室温反应l〇h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液 洗涤反应液，再用300mL的二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤 一次，蒸出有机相得到26g目标产品米拉贝隆(化合物6)。
[0027] :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 10.01 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3. 34(s, 2H), 2.85-2.50 (m, 6H), 1.63(s, 1H).MS(ESI)m/z: 397.2 (M+H+) 〇
[0028] 实施例13
在lOOOmL反应瓶中，将20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、16gHOBT(0.12mol)、25gEDCI(0.12mol)和 24g三乙胺（0.234mol)加入到 300mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温反应17h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入 600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL 蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到23g目标产品米拉贝隆(化合物6)。
[0029] 实施例14
在lOOOmL反应瓶中，将20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、25gEDCI(0.12mol)和 30gDIEA(0.234mol)加入到 250mLN，N-二甲基甲酰 胺中，室温反应13h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗 涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有 机相得到21g目标产品米拉贝隆(化合物6)。
[0030] 实施例15
在lOOOmL反应瓶中，将20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、39gTBTU(0.12mol)、30gDIEA(0.234mol)和 29gDMAP(0.234mol)加入到 250mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入 600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL 蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到16g目标产品米拉贝隆(化合物6)。
[0031] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤： a、 氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙 臆； b、 腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得 到对Boc氨基苯乙胺； c、 缩合反应，（R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到（R)-2-((4-Boc氨基苯乙 基）氨基）_1_苯乙醇； d、 脱保护，（R)-2-((4_Boc氛基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇在二氣乙酸作用下脱去Boc 基团得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； e、 胺酯缩合，（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在 偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆，其中偶联试剂为1-羟基苯并三唑、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、 N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟 硼酸中任意两种或三种的组合物。2. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于步骤a的具体过程为：将 对氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮气保护条件下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液， 加热至70°C回流反应，TLC监控原料反应完全，经过萃取浓缩得到对Boc氨基苯乙腈。3. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于步骤b的具体过程为：在 高压反应釜内将对Boc氨基苯乙腈和还原催化剂雷尼镍或钯碳加入到甲醇中，向高压反应 爸内通入氢气控制反应压力为0. 4-0. 6MPa，反应温度为40°C，反应完全后过滤反应液，滤 液浓缩得到对Boc氨基苯乙胺。4. 根据权利要求3所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述的对Boc氨基苯乙 腈与还原催化剂雷尼镍或钯碳的质量比10:0. 5-1，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力 为 0? 5MPa。5. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于步骤c的具体过程为：将 对Boc氨基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯加入到乙腈中，机械搅拌并加热至70°C回流反应， 原料反应完全后减压蒸出溶剂乙腈，加入正己烷析晶，抽滤后再用冷甲苯洗涤，烘干后得到 (R)-2-((4_Boc氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇。6. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于步骤d的具体过程为：把 (R) -2- ((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇和三氟乙酸加入到1，4-二氧六环中，室温反 应完全后减压蒸出溶剂1，4-二氧六环，再经水洗、萃取、浓缩后，用甲苯重结晶，烘干后得 到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇。7. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于步骤e的具体过程为： 将（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和偶联试剂加入到 N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应，原料反应完全，用饱和食盐水溶液洗涤反应液，再经萃取、 分层、浓缩得到目标产物米拉贝隆。8. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述的米拉贝隆的制备 方法中的具体合成路线为：
【专利摘要】本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈；b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺；c、缩合反应，(R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；d、脱保护，(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；e、胺酯缩合，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆。本发明操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高、副产物少且重复性好。
【IPC分类】C07D277/40
【公开号】CN105111165
【申请号】CN201510578796
【发明人】李伟, 毛伸, 毛龙飞, 姜玉钦, 张银贵, 苑李双, 徐桂清, 董文佩, 蒋涛
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月14日