2 0、约 16. 5+/-0. 5 度 2 0、约 17. 2+/-0. 5 度 2 0、约 17. 5+/-0. 5 度 2 0 和 约22. 3+/-0. 5度2 0处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
12. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于所述盐呈其多晶型形式"B"，其具有在约 13. 0+/-0. 5 度 2 0、约 16. 5+/-0. 5 度 2 0、约 17. 2+/-0. 5 度 2 0、约 17. 5+/-0. 5 度 2 0 和 约22. 3+/-0. 5度2 0和2个特异峰约10. 4+/-0. 5度2 0和约13. 0+/-0. 5度2 0处具有 至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
13. 根据权利要求1所述的轴盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式"D"，其具有在 2 0 (±0. 1 度）16. 23、17. 44、17. 75、18. 53、22. 22 处具有 5 条特征线且在 12. 43 处具有一条 特异线的X射线衍射图谱。
14. 一种药物组合物，其特征在于，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的呈结晶 对映异构体形式的轴盐和在适当时含有药学上可接受的赋形剂作为成分。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有目-丙氨酸型抗菌 药物作为成分。
16. -种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的轴盐的方法，其特征在于，在含 有0至50%水的（1-6C)焼醇中用可溶于反应介质的轴盐处理（1氏25,5时-7-氧代-6-賴 醜氧基-1,6-二氮杂双环巧.2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基馈盐，然后分离获得的晶体。
17. 根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所用的轴盐为醋酸盐、T酸盐、己酸盐、 己基己酸盐或十二焼基硫酸盐。
18. 根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述轴盐为2-己基己酸盐。
19. 根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法或者通过将所 述四下基馈盐的醇溶液加入所述轴盐的醇溶液中来进行，或反之亦然。
20. 根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述焼醇选自己醇、丙 醇、异丙醇和直链或支链下醇。
21. 根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述焼醇为己醇。
22. 根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在介于15C和 4(TC之间的温度下，在0至10%水存在下进行。
23. 用于制备呈所述多晶型形式"B"的式（I)轴盐的根据权利要求16至22中任一项 所述的方法，其特征在于，将2-己基己酸轴于纯己醇中的溶液加入所述（1R，2S，5时-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮杂双环化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四了基馈盐于己醇/水混合 物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的〇-5wt %，所述方法在10至4(TC下，在所述多晶 型形式"B"或所述假多晶型形式"A"的晶种存在下操作。
24. 根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法在所述多晶型形式"B"的晶种 存在下且水的最终比例低于2%的情况下，通过在1至7小时的时间内引入所述2-己基己 酸轴的溶液并且在30至35 C下进行操作来进行。
25. 用于制备呈所述多晶型形式"B"的式（I)轴盐的根据权利要求16至22中任一 项所述的方法，其特征在于，将所述（1R，2S，5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基馈盐于纯己醇中的溶液加入2-己基己酸轴的己醇/水混 合物中，而且所述方法在与权利要求23或24所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
26. 用于制备呈其假多晶型形式"A"的式（I)轴盐的根据权利要求16至22中任一项 所述的方法，其特征在于，将2-己基己酸轴于纯己醇中的溶液加入所述（1R，2S，5时-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮杂双环化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四了基馈盐于己醇/水混合 物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的3-lOwt %，所述方法在10至4(TC下，在所述假 多晶型形式"A"的晶种存在或不存在下操作。
27. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法在室温下，在最终比例高于溶 齐U 5wt %的水存在下，通过在30分钟至2小时的时间内引入所述2-己基己酸轴的溶液来进 行。
28. 用于制备呈其假多晶型形式"A"的式（I)轴盐的根据权利要求16至22中任一 项所述的方法，其特征在于，将所述（1R，2S，5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基馈盐的己醇溶液加入2-己基己酸轴的己醇/水混合物 中，所述方法在与权利要求26或27所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
29. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的轴盐的多晶型形式"B型"与头抱他巧结合来治疗细菌感染的用途。
30. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的轴盐的假多晶型形式"A型"与头抱他巧结合来治疗细菌感染的用途。
31. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的轴盐的多晶型形式"B型"与头抱洛林醋结合来治疗细菌感染的用途。
32. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的轴盐的假多晶型形式"A型"与头抱洛林醋结合来治疗细菌感染的用途。
33. -种治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的患者给药与抗菌剂，例如头抱他巧、 头抱洛林或头抱洛林的前药例如头抱洛林醋结合的治疗有效量的所述（1R，2S，5R)-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮杂双环化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的轴盐的多晶型形式或假多晶 型形式"A"、"B"、"D"或"E"。
【专利摘要】本发明涉及一种式(I)的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，其呈水合或无水结晶对映异构体形式。本发明的化合物可用作药物，尤其是β-内酰胺酶抑制剂：。
【IPC分类】A61P31-04, A61K31-439, C07D471-08, A61K31-675
【公开号】CN104592229
【申请号】CN201410836227
【发明人】S.巴塔查亚, A.博内, M.G.戴德希亚, V.迪康达, A.朱利亚尼, A.普里奥尔, V.拉沃, P.斯帕尔戈
【申请人】阿斯利康控股法国有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2010年10月8日
【公告号】CA2716914A1, CN102834395A, EP2486038A1, US8471025, US8835455, US9062053, US20110152311, US20130267480, US20140349967, US20150246920, WO2011042560A1