一种合成索非那新的工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索非那新，具体是一种合成索非那新的工艺。
【背景技术】
[0002] 瑭J白酸索非那新（Solifenacin succinate)，化学名为（3R)_1_氮杂二环[2. 2. 2] 辛烧_8_基（1S) _1_苯基_3, 4_二氛-1H-异卩奎琳_2_幾酸醋玻J白酸盐，是由日本Astellas 公司开发的一种泌尿系统解痉药，于2004年8月首次在欧洲上市，同年11月获美国FDA批 准，2009年在中国上市，商品名为Vesicare。琥珀酸索非那新作为奎宁环衍生物对毒蕈碱 M3受体具有极佳的选择性拮抗作用，能选择性地松弛膀胱逼尿肌，并且减少以往的抗胆碱 药所出现的全身不良反应，临床主要用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。
[0003] 索非那新，即1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-2-甲酸-3- (R)奎宁环酯，通常 由（R) -3-奎宁醇和1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉通过酯交换或酯化反应生成，是制 备琥珀酸索非那新的关键中间体，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和纯度。 由索非那新可以直接制备琥珀酸索菲那新，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体 具有广泛的应用前景。索非那新结构式如下：
【主权项】
1. 一种合成索非那新的工艺，其特征在于，包括w下步骤： (1) 1-做-苯基-1,2, 3, 4-四氨异嗟咐（I)和S光气反应生成1-做-苯 基-1，2, 3, 4-四氨异嗟咐氨基甲酷氯（II)， (2) 1-(巧-苯基-1,2, 3, 4-四氨异嗟咐氨基甲酷氯（II)与（时-3-奎宁醇反应得到索 非那新（III):
2. 根据权利要求1所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述步骤（1)具体为：将 S光气用溶剂溶解后冷却到-10?20°C，用溶剂将1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨异嗟咐和碱 溶解后在-10?20°C下滴加到含有=光气的溶液中，滴加完毕后，升至室温，揽拌1?她， 反应完全后过滤，减压浓缩除去溶剂得到1-(S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨异嗟咐氨基甲酷氯。
3. 根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的碱选自化晚、4-甲 基化晚、吗咐、N-甲基吗咐、咪挫、立己胺和N，N-二异丙基己胺的一种或几种。
4. 根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲 烧、S氯甲烧、二氯己烧、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯的一种或几种。
5. 根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述1-(S)-苯 基-1，2, 3, 4-四氨异嗟咐、S光气和碱的物质的量的比为1 ;0. 1?1 ;0. 1?1. 05。
6. 根据权利要求1所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述步骤（2)具体为：将 (时-3-奎宁醇用溶剂溶解，加入碱，在0?100°C下揽拌1?5小时，得到（时-3-奎宁醇金 属盐溶液，用溶剂将1-(S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨异嗟咐氨基甲酷氯溶解后在0?100°C下 滴加到（时-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴加完毕后继续揽拌，反应2?4小时，反应结束后， 泽灭反应，经萃取、浓缩得油状物，最后纯化得到索非那新。
7. 根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的碱选自氨化巧、氨 化钟、氨化钢、甲醇钢、己醇钢和叔了醇钟的一种或几种。
8. 根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的溶剂选自四氨快 喃、甲基四氨快喃、己離、甲基叔了基離、甲苯和苯的一种或几种。
9. 根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述1-(S)-苯 基-1,2, 3, 4-四氨异嗟咐氨基甲酷氯、（时-3-奎宁醇和碱的物质的量的比为1 ;0. 93? 2. 2 ;0. 90 ?2. 53。
10. 根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述纯化得到索非那新 具体为：往油状物加入溶剂C打浆，然后过滤，所得固体加入溶剂D重结晶，并过滤、干燥得 至IJ索非那新，溶剂C选自己烧、戊烧、庚烧、环己烧、甲基环己烧和石油離的一种或几种，溶 剂D选自己烧、戊烧、庚烧、环己烧、甲基环己烧和石油離的一种或几种。
【专利摘要】本发明公开了一种合成索非那新的工艺，包括以下步骤：(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和三光气反应生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯，(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯与(R)-3-奎宁醇反应得到索非那新。与传统工艺相比，本发明显著降低了生产成本，耗时更短且条件更温和，有利于规模化工业生产，并以良好的收率和纯度获得索非那新，具有很好的商业化价值，而且反应的后处理简单，提高了工艺水平和可操作性。
【IPC分类】C07D453-02
【公开号】CN104592221
【申请号】CN201510039415
【发明人】杨尉, 黄承焕, 陈汝婷, 徐亮, 穆罕默德·马卡
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月26日