一种琥珀酸索利那新的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种琥珀酸索里那新（(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐）的制备方法，包括以下步骤：1）以式Ⅳ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料，制备得到式Ⅲ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯；2）将式Ⅲ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯在离子液体中合成式Ⅱ化合物(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯；3)将式Ⅱ化合物(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯在有机溶剂中成盐，得到式Ⅰ化合物琥珀酸索里那新（(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐）；该制备方法具有工艺简单、适于工业化生产、产品收率高、产品纯度高的优点。
【专利说明】一种琥珀酸索利那新的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂药物的制备工艺，具体涉及一种琥珀酸索利那新的制备方法，属于原料药的制备【技术领域】。
[0002]
【背景技术】
[0003]膀胱过度活动症(Overactive bladder, 0ΑΒ)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，2001年9月国际尿控学会(ICS)将其定义为“下尿路功能障碍的症状综合症”，其特点是尿急有或无急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿。目前OAB发病率较高，据统计，40岁以上欧洲人口中，大约有1/6受到OAB的困扰，而在美国OAB发病率也达到了 17%。现在各国每年都有大量的费用开支用于OAB的治疗，在2000年美国仅在这一项上的支出就为120.2亿美元，占全国卫生经济支出的2%，而且不少OAB患者因为反复尿频尿急和尿失禁而产生害羞尴尬的情绪，严重影响患者正常的日常生活和社交活动，因此，目前关于治疗OAB的研究成为国内外的热点之一。
[0004]琥珀酸索利那新属于选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。
[0005]琥珀酸索利那新的化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(IS)-1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2- (IH)-羧酸酯琥珀酸盐；分子式为=C23H26N2O2C4H6O4 ;分子量:480.56。化学结构式如下式I所示:
【权利要求】
1.一种琥珀酸索里那新的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述琥珀酸索里那新的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤: 1)将式IV化合物、缚酸剂溶解于离子液体或者有机溶剂中，其中式IV化合物和缚酸剂的摩尔比为1:1~1.5 ;然后在搅拌的条件下，向反应体系中滴加入与式IV化合物等摩尔量的氯甲酸乙酯，滴加完毕后在室温下反应2~4h，反应结束后将反应液先用二氯甲烷提取，然后用水洗，再用无水硫酸钠在室温下干燥2~24h，最后减压蒸除二氯甲烷，得到式III化合物；所述缚酸剂为无机碱；
其中，式IV化合物为:
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种；所述离子液体为[bmim]BF4、[bmim] [PF6]或[bmim] Cl ；所述有机溶剂为甲苯、邻二甲苯或对二甲苯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中无机碱为碳酸钾，所述离子液体为[bmim]BF4,所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中离子液体为[bmim]BF4> [bmim] [PF6]或[bmim]Cl。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的强碱为氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为体积比为1:4 的异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液。
【文档编号】C07D453/02GK103896938SQ201410167437
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年4月24日
【发明者】李强, 刘睿斌, 刘俊敏, 秦家川, 程鹏, 傅青云, 朱志平, 李 荣 申请人:重庆科瑞制药(集团)有限公司