专利名称：琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用。
背景技术：
目前抗焦虑药中最经常使用的药物为苯二氮草类及其衍生物。该类药物能减轻或消除焦虑症病人的烦躁不安、精神紧张和恐怖等症状，但在产生抗焦虑作用的同时，还有镇静、催眠、抗惊厥和肌肉松驰等副作用，且久用可产生耐受和依赖。以丁螺环酮为代表的氮杂螺旋癸二酮类抗焦虑药，无论从化学结构、药理作用和作用机理方面都是一种新型的抗焦虑药。该类药物无镇静、催眠、肌肉松驰和抗惊厥等副作用，作用与地西泮相当，且久用不产生耐受和依赖。但有眩晕、头痛、神经质、兴奋、恶心、心动过速和困倦等副作用。因此寻找新型、副作用小的抗焦虑药仍然势在必行。
琥珀酸在药剂制造中用作助溶剂、酸化剂、缓冲剂和螯合剂，同时也是食品添加剂，用作鲜味剂，广泛用于制造发酵酱油、清凉饮料、糖食制品等。琥珀酸钠和琥珀酸钾在治疗上可作为呼吸兴奋剂、回苏剂、尿液碱化剂、利尿剂和导泻剂。在药剂制造中主要用作助溶剂，此外还有络合作用，用作抗氧增效剂。琥珀酸、琥珀酸钠和琥珀酸钾均无毒，一般公认是安全的。迄今为止，尚未见到琥珀酸具有抗焦虑作用的报道。虽然一些抗焦虑药的制剂中含有琥珀酸或其盐或酯，但均是以无药理活性的辅料成分出现。在使用中，并不作为抗焦虑药物的主要成分。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效好，且副作用小的抗焦虑新药，它为琥珀酸提供了新的用途，使其作为制备抗焦虑作用药物的主要成分。琥珀酸作为制备预防和治疗抗焦虑药物的应用。琥珀酸可为药学上可接受的琥珀酸盐、琥珀酸酯、琥珀酰卤和琥珀酸酐。在上述琥珀酸中可加入各种药用载体组成药用组合物，琥珀酸及其药学上可接受的琥珀酸盐、琥珀酸酯、琥珀酰卤和琥珀酸酐等或药物组合物可通过口服，非肠道或局部途径给药，给药剂型可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮溶剂化物、注射液、滴注液等药学上可接受的剂型。
本发明的优点是药效较好，并且没有已知的抗焦虑药物所具有的镇静、疲劳、厌倦感和共济失调等缺点，长期使用也无副作用，可用于任何哺乳动物，显示出该化合物具有很好地开发应用前景。
图1为琥珀酸对小鼠高架十字迷路的影响统计表。
图2为琥珀酸对小鼠明暗穿箱实验的影响统计表。
具体实施例方式下面的动物实验证明了琥珀酸具有抗焦虑作用，但不意味着对本发明的任何限制。
1、小鼠高架十字迷路实验实验动物采用雄性昆明种小鼠，每笼5只，自由摄食和饮水。饲养于12小时一个循环的反向明暗转换的环境中(上午7时关灯)至少10日。实验时小鼠体重18-22克。
琥珀酸用蒸镏水配制，以氢氧化钠调pH至7.0，以灌胃方式给药。
高架十字迷路装置(Pharmaco Biochem Behav，1995，52(4)805)由有机玻璃制成，距地面45厘米，包括两个30×5厘米的开臂和两个30×5×15厘米的闭臂。迷路的底部均为黑色有机玻璃。闭臂除底部外均为透明有机玻璃，闭臂上部是敞开的。迷路中央有一个5×5厘米的开阔部，每种类型的两臂呈相对位置。为有利于小鼠攀抓，开臂的周边高出0.25厘米。实验过程中采用红灯照明(4×25W)。
所有实验均于每日上午10时至下午2时进行。动物至少提前1小时移至实验室。动物采用随机分组，每组10只，各组实验动物的测试呈正反交替顺序进行。将小鼠置于十字迷路的开阔部，头朝向开臂。观察5分钟内小鼠的活动情况。结果以进入开臂的次数占进入各臂总次数的百分比表示，也可以通过动物在开臂的停留时间与总测试时间(5分钟)的百分比表示。每只小鼠测试后，迷路用湿海绵彻底清洗并擦干。迷路上方的摄像机与隔壁房间的监视器和录像机相连。录像带由不知道给药方案的熟练观察者解读。实验结果以t检验统计处理。结果见附图1，与溶媒组相比*P＜0.05。
小鼠高架十字迷路实验是经典的焦虑模型。未给抗焦虑药物的动物更愿意停留在闭臂而避开开臂。有效的抗焦虑作用会导致进入开臂的次数和在开臂的停留时间均增加。本实验结果表明，琥珀酸有抗焦虑作用。灌胃12-48mg/kg体重的药物的小鼠与仅给溶媒的小鼠相比在开臂的停留时间至少增加了63％。
动物进入开臂的次数的百分率也表明，灌胃给琥珀酸的小鼠进入开臂次数的百分比较仅灌胃溶媒的小鼠相比，至少增加了50％。
2、小鼠明暗穿箱实验实验动物采用雄性昆明种小鼠，饲养条件和琥珀酸的配制与实验1相同。
实验装置(European Journal of Pharmacology 1992，21891)为一个上面敞开的箱子(45×27×27厘米)，内部分为明箱和暗箱两部分，明箱占箱子的3/5，暗箱占2/5，由一个高出箱壁20厘米的隔板分开，隔板的底部开一个7.5×7.5厘米的方口。明箱内涂成白色，由一个60W的白炽灯泡照明，灯泡高出箱子17厘米。暗箱内部涂成黑色，上方17厘米置一个不通电的红色灯泡。箱子底部划上边长9厘米的方格，实验室以红光照明。
所有实验均于每日下午1点至5点进行，动物至少提前1小时移至实验室，随机分组，每组10只，各组小鼠的测试顺序以正反交替顺序进行。测试前1小时灌胃给药。将小鼠放入明箱中央，背朝隔板，记录5分钟内小鼠明暗穿箱次数和总穿越格数。记录系统同实验1。录像带由不知道给药方案的熟练观察者解读，结果以t检验统计处理。结果MQB附图2，与溶媒组相比*P＜0.05。
一个药物在不增加总的穿越格数的前提下增加明暗穿箱次数，则表明该药有抗焦虑作用。琥珀酸12mg/kg体重剂量在不增加总的穿越格数的情况下，穿箱次数增加了72％，表明琥珀酸具有抗焦虑作用。
由于琥珀酸具有抗焦虑作用这种新用途，可以预期将会有一种对焦虑的快速、安全的疗法。本发明克服了已知的抗焦虑药具有诸如镇静、疲劳、厌倦感和共济失调等缺点，显示该化合物有开发应用前景。
权利要求
1.琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用，其特征在于琥珀酸作为制备预防和治疗抗焦虑药物的应用。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用，其特征在于琥珀酸可为药学上可接受的琥珀酸盐、琥珀酸酯、琥珀酰卤和琥珀酸酐。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用，其特征在于在上述琥珀酸中可加入各种药用载体组成药用组合物，琥珀酸及其药学上可接受的琥珀酸盐、琥珀酸酯、琥珀酰卤和琥珀酸酐等或药物组合物可通过口服，非肠道或局部途径给药，给药剂型可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮溶剂化物、注射液、滴注液等药学上可接受的剂型。
全文摘要
本发明是琥珀酸在制备抗焦虑作用药物中的应用,它具有疗效好,无镇静、催眠、眩晕、兴奋、恶心等副作用。琥珀酸作为制备预防和治疗抗焦虑药物的应用,琥珀酸可为药学上可接受的琥珀酸盐、酯、酰卤和酸酐。在上述琥珀酸中可加入各种药用载体组成药用组合物,可通过口服,非肠道或局部途径给药,给药剂型可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮溶剂化物、注射液、滴注液等剂型。本发明为琥珀酸的应用提供了新的途径。
文档编号A61P25/00GK1369265SQ0210912
公开日2002年9月18日 申请日期2002年2月1日 优先权日2002年2月1日
发明者陈思维 申请人:沈阳药科大学