专利名称：：琥珀酸舒马普坦复方制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种琥珀酸舒马普坦复方制剂及其制备方法。
背景技术：
：偏头痛属原发性神经血管头痛，间歇性发作且疼痛剧烈，是一种临床常见病。偏头痛的发病率女性约为18%，男性约为6%。我国偏头痛的患病率为985.2/10万，年发病率为4.2%14.6%。由于此病反复发作，较难痊愈，给患者带来极大的痛苦，并间接对社会经济产生严重影响。建立在神经血管学说基础上发展起来的曲坦类药物为治疗偏头疼提供了新的选择。目前国内外临床上应用最广的曲坦类药物为舒马普坦(商品名Imitrex)，由葛兰素史克公司开发，目前已有普通片剂、速释片、注射剂和鼻腔喷雾剂。舒马普坦等曲坦类药物的半衰期较短，常常在用后造成头疼症状复发。以曲坦类药物与长效非甾体类抗炎药联合运用治疗偏头疼，可克服上述缺陷。美国专利US7332183公开了包含曲坦类药物和非甾体抗炎药的多层片剂，其制备方法为分别制备舒马普坦和萘普生钠的含药层，再压制成双层片。上述舒马普坦-萘普生钠双层片的缺点在于a.双层片剂在服用后，舒马普坦和萘普生钠同时开始释放，而舒马普坦等曲坦类药物吸收时会延缓胃排空，进而影响非甾体抗炎药萘普生钠的胃肠道吸收，从而影响疗效；b.双层片制备过程中至少有一个片经过两次加压，导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放出药物；c.双层片的制备对设备要求过高，难以工业化生产。
发明内容为了解决上述技术问题，本发明提供了一种琥珀酸舒马普坦复方制剂及其制备方法。本发明提供的琥珀酸舒马普坦复方制剂，其组成包含琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸，其中，有效药效成分及其质量份数为琥珀酸舒马普坦119，萘普生钠500。琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成为含药丸芯87%97%、隔离层1%5%和包衣层2%8%;萘普生钠微丸的重量组成为含药丸芯99%99.9%和隔离层0.1%1%。所述琥珀酸舒马普坦微丸的含药丸芯的重量组成为有效药效成分舒马普坦35%55%和空白丸芯45%65%，或有效药效成分舒马普坦35%55%和药丸芯辅料45%65%。所述萘普生钠微丸的含药丸芯的重量组成为有效药效成分萘普生钠55%65%和空白丸芯35%45%，或有效药效成分萘普生钠55%65%和药丸芯辅料35%45%。上述琥珀酸舒马普坦微丸和所述萘普生钠微丸的药丸芯辅料包含淀粉、糊精、蔗糖或纤维素衍生物中的一种或两种以上的任意组合，上述琥珀酸舒马普坦微丸的隔离层包含欧巴代、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素或低取代羟丙纤维素中的一种，优选欧巴代、丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素中的任意一种；上述萘普生钠微丸的隔离层包含欧巴代、丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素中的任意一种，优选欧巴代。上述琥珀酸舒马普坦微丸的包衣层包含苏丽丝(Surelease)、丙烯酸树脂、欧巴代、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或两种以上的任意组合，优选苏丽丝(Surelease)、丙烯酸树脂、欧巴代、乙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的任意组合；还包含增塑剂、抗粘剂、致孔剂、遮光剂和着色剂中的一种或两种以上的任意组合。色剂中的一种或两种以上的任意组合。本发明提供制备上述复方制剂的方法，步骤如下A、琥珀酸舒马普坦微丸的制备取药丸芯辅料预制成的空白丸芯，使质量百分比浓度为30%的琥珀酸舒马普坦水溶液沉积在所述空白丸芯表面至增重50%150%，或使舒马普坦粉末沉积在所述空白丸芯表面至增重50%150%后，包覆隔离层，至增重1%10%，包覆包衣膜层，至增重1%10%，将包好的微丸置于4080。C老化136小时；B、萘普生钠微丸的制备取药丸芯辅料预制成的空白丸芯，使质量百分比浓度为25%的萘普生钠水溶液附着在所述空白丸芯表面至增重150%250%，或使萘普生钠粉末沉积在所述空白丸芯表面增重150%250%后，包覆隔离层，至增重1%10%，将包好的微丸置于408(TC老化136小时；C、将制得的舒马普坦和萘普生钠微丸制备成药剂学上可接受的剂型。本发明提供制备上述制备复方制剂的另一方法，步骤如下A、琥珀酸舒马普坦微丸的制备将舒马普坦干燥粉末与药丸芯辅料混合均匀，舒马普坦干燥粉末在其中的质量百分比为35%55%，以粘合剂润湿后，置于挤出滚圆机中，挤出，滚圆，干燥，制得含药丸芯，将含药丸芯置于流化床中，包隔离层，至增重1%10%，然后包覆包衣膜层，至增重1%10%，将包好的微丸置于4080。C老化136小时；B、萘普生钠微丸的制备将萘普生钠干燥粉末与药丸芯辅料混合均匀，普生钠干燥粉末在其中的质量百分比为55%65%，以粘合剂润湿后，置于挤出滚圆机中，挤出，滚圆，干燥，制得含药丸芯，将含药丸芯置于流化床中，包隔离层，至增重1%10%，将包好的微丸置于408(TC老化136小时；C、将制得的舒马普坦和萘普生钠微丸制备成药剂学上可接受的剂型。本发明能实现的技术效果如下1、将琥珀酸舒马普坦制成微丸，掩盖了其不良气味，增加了患者服药的顺应性；2、萘普生钠制成微丸与琥珀酸舒马普坦微丸组成复方制剂，避免药物间的相互作用，提高了复方制剂的稳定性。3、琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸的隔离层能防止药物的渗透转移，提高微丸的稳定性。4、萘普生钠微丸由特定重量份数的含药丸芯和隔离层制成速释微丸，琥珀酸舒马普坦微丸则由特定重量分数的含药丸芯、隔离层和包衣层制成缓释微丸，溶出时形成两种药物特殊的独立释放曲线，来达到萘普生钠先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦在后被释放吸收的目的，从而达到更加优良的治疗效果。5、微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸的缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于片剂。6、微丸服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道中，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面分布面积大，使药物的生物利用度提高而减少或消除剌激性药物对胃肠道的剌激。7、微丸的制备方法简便，对设备要求低，易于工业化生产。图1是实施例1制备的复方制剂的体外溶出曲线；图2是实施例2制备的复方制剂的体外溶出曲线；图3是实施例3制备的复方制剂的体外溶出曲线；图4是实施例4制备的复方制剂的体外溶出曲线。具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例1:(1)、琥珀酸舒马普坦微丸的制备琥珀酸舒马普坦119g空白丸芯(蔗糖型p6，购自杭州高成生物营养技术有限公司)100g隔离层原料质量百分比浓度5%欧巴代水分散体包衣层原料质量百分比浓度4%苏丽丝水分散体制备工艺筛选30-35目之间的空白丸芯，置于流化床，配制质量百分比浓度30%的琥珀酸舒马普坦的水溶液，上药，使微丸增重50%，采用5%的欧巴代水分散体作隔离层原料包覆含药丸芯，使含药丸增重1%，再采用苏丽丝水分散体作为包衣层原料包覆，使含药丸增重10%，置4(TC老化12小时，即得琥珀酸舒马普坦微丸。所得琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成含药丸芯87%97%、隔离层1%5%和包衣层2%8%。(2)萘普生钠微丸的制备萘普生钠500g空白丸芯(蔗糖型p6，购自杭州高成生物营养技术有限公司)300g隔离层原料质量百分比浓度为5%欧巴代红色水分散体制备工艺筛选30-35目之间的空白丸芯，置于流化床，配制质量百分比浓度为25%的萘普生钠的水溶液，上药，使微丸增重250%，采用5%的欧巴代水分散体包覆，使含药丸增重约为10%，置4(TC老化12小时，即得萘普生钠微丸。所得萘普生钠微丸的重量组成为含药丸芯99%99.9%和隔离层0.1%1%。(3)复方制剂的制备分别取上述制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸混合均匀，灌入胶囊。(4)溶出度测定按《中国药典》2005年版附录XC第一法测定溶出度，以900ml磷酸缓冲液(pH7.4)为溶剂，转速50rpm，分别于10min、20min、30mim、60min、90mim、120min、150min、180min后取样5ml，同时补加同量、同温度的磷酸缓冲液，所取样品的滤过在30秒内完成。结果参见附图l，萘普生钠微丸在30min后释药量达80%以上；琥珀酸舒马普坦微丸在150min以后释药量才达到80%以上。从而达到了萘普生钠先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦后被释放吸收的目的，克服了舒马普坦等曲坦药物影响非甾体抗炎药吸收的缺点。(5)微丸稳定性测试将制备好的微丸填装于硬胶囊中，用PVC铝塑包装后于40°C，RH75%;25°C，RH75X条件下，考察初步稳定性。稳定性测定结果如下琥珀酸舒马普坦微丸稳定性测试结果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>萘普生钠微丸稳定性测试结果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例2:(1)琥珀酸舒马普坦微丸的制备琥珀酸舒马普坦119g药丸芯辅料微晶纤维素120g隔离层原料质量百分比浓度为2%羟丙甲纤维素水溶液包衣层原料质量百分比浓度为10%欧巴代黄色水分散体制备工艺将所述量琥珀酸舒马普坦、微晶纤维素分别粉碎过IOO目筛网，混合均匀，以2%的羟丙甲纤维素为粘合剂，制得软材。将制好的软材置于挤出滚圆机内，挤出速度40r/min，滚圆转速为900rpm，滚圆时间5min，于5(TC烘干，晒取20-40目之间的微丸作为含药丸芯。将制备好的含药丸芯置于流化床中，采用2%羟丙甲纤维素水溶液作为隔离层原料包覆含药丸芯，至增重1%，以10%欧巴代黄色水分散体作为包衣材料，包衣，使包衣增重10%，置于8(TC老化1小时，即得琥珀酸舒马普坦微丸。所得琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成含药丸芯87%97%、隔离层1%5%和包衣层2%8%。(2)萘普生钠微丸的制备萘普生钠500g药丸芯辅料微晶纤维素450g和无水硫酸钠(抗粘剂)50g隔离层原料质量百分比浓度为10%欧巴代红色水分散体制备工艺将所述量萘普生钠、微晶纤维素、无水硫酸钠分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以水为粘合剂，制得软材。将制好的软材置于挤出滚圆机内，挤出速度40r/min，滚圆转速为800rpm，滚圆时间10min，于5(TC烘干，晒20-40目之间的微丸作为含药丸芯丸。将制备好的含药丸芯置于流化床中，以10%欧巴代红色水分散体作为隔离层原料包覆含药丸芯，至含药丸芯增重1%，置于8(TC老化1小时，即得萘普生钠微丸。经计算，所得萘普生钠微丸的重量组成含药丸芯99%99.9%和隔离层0.1%1%。(3)复方制剂的制备分别取上述制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸混合均匀，灌入胶囊。(4)溶出度测定按《中国药典》2005年版附录XC第一法测定溶出度，以900ml磷酸缓冲液(pH7.4)为溶剂，转速50rpm，分别于一定的时间于10min、20min、30mim、60min、90mim、120min、150min、180min后取样5ml，同时补加同量、同温度的磷酸缓冲液，所取样品的滤过在30秒内完成。结果参见附图2，萘普生钠微丸在30min后释药量达80%以上；琥珀酸舒马普坦微丸在150min以后释药量才达到80%以上。从而达到了萘普生钠先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦后释放吸收的目的，克服了舒马普坦等曲坦药物影响非甾体抗炎药吸收的缺点。(5)微丸稳定性测试将制备好的微丸填装于硬胶囊中，用PVC铝塑包装后于40°C，RH75%;25°C，RH75X条件下，考察初步稳定性。稳定性测定结果如下琥珀酸舒马普坦微丸稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例3(1)琥珀酸舒马普坦微丸的制备琥珀酸舒马普坦119g药丸芯辅料淀粉42.5g蔗糖42.5g隔离层原料溶有质量百分比浓度为5X尤特奇E100、2%硬脂酸镁和6%聚乙二醇的乙醇/水(1/1，v/v)溶液包衣层原料质量百分比浓度为2%苏丽丝水分散体制备工艺将上述量的淀粉、蔗糖、琥珀酸舒马普坦用70%的乙醇溶液制成湿料，将湿料挤出制粒后，置滚圆机中滚圆后，包覆隔离层原料，使含药丸增重10%，再包覆包衣层原料，使之增重1%，50°C，老化24小时，即的琥珀酸舒马普坦微丸。所得琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成含药丸芯87%97%、隔离层1%5%和包衣层2%8%。(2)萘普生钠微丸的制备萘普生钠500g药丸芯辅料淀粉250g蔗糖250g隔离层原料溶有质量百分比浓度为1X尤特奇E100和红色色淀的乙醇/水(1A，v/v)溶液制备工艺将淀粉、蔗糖、萘普生钠用70%的乙醇水溶液制成湿料，将湿料挤出制粒后，置滚圆机中滚圆后，包覆隔离层原料，使含药丸增重约10%，50°C，老化24小时，即得萘普生钠微丸。所得萘普生钠微丸的重量组成含药丸芯99%99.9%和隔离层0.1%1%。(3)复方制剂的制备分别取上述制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸混合均匀，灌入胶囊。(4)溶出度测定按《中国药典》2005年版附录XC第一法测定溶出度，以900ml磷酸缓冲液(pH7.4)为溶剂，转速50rpm，分别于一定的时间10min、20min、30mim、60min、90mim、120min、150min、180min后取样5ml，同时补加同量、同温度的磷酸缓冲液，所取样品的滤过在30秒内完成。结果参见附图3，萘普生钠微丸在30min后释药量达80%以上；琥珀酸舒马普坦微丸在150min以后释药量才达到80%以上。从而达到了萘普生钠先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦后释放吸收的目的，克服了舒马普坦等曲坦药物影响非甾体抗炎药吸收的缺点。(5)微丸稳定性测试将制备好的微丸填装于硬胶囊中，用PVC铝塑包装后于40°C，RH75%;25°C，RH75X条件下，考察初步稳定性。稳定性测定结果如下琥珀酸舒马普坦微丸稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(1)琥珀酸舒马普坦微丸的制备琥珀酸舒马普坦119g药丸芯辅料淀粉51g糊精17g隔离层原料溶有质量百分数浓度为1%羟丙甲纤维素、3%聚乙二醇和1%柠檬酸酸三乙酯的水溶液包衣层原料质量百分比浓度为8%尤特奇NE30D水分散体(水分散体中含质量百分比浓度为2%聚乙二醇、5%滑石粉和黄色色淀)制备工艺将淀粉、糊精用35%的乙醇水溶液制成湿料，将湿料挤出制粒后，置滚圆机中滚圆后制成空白丸芯，取25-35目间的空白丸芯备用，配制30%舒马普坦的水溶液，上药，至微丸增重约150%，包覆隔离层原料，至增重10%，包覆包衣层原料，至增重1%，置4(TC老化12小时，即得琥珀酸舒马普坦微丸。所得琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成含药丸芯87%97%、隔离层1%5%和包衣层2%8%。(2)萘普生钠微丸的制备萘普生钠500g药丸芯辅料淀粉300g糊精100g隔离层原料溶有质量百分比浓度为1%羟丙甲纤维素、3%聚乙二醇、1%柠檬酸酸三乙酯和红色色淀的水溶液制备工艺将淀粉、糊精用35%的乙醇溶液制成湿料，将湿料挤出制粒后，置滚圆机中滚圆后制成空白丸芯，筛选25-35目间的空白丸芯备用，配制萘普生钠的水溶液，上药，至增重250%，包覆隔离层原料，至增重约为1%，置4(TC老化12小时，即得萘普生钠微丸。所得萘普生钠微丸的重量组成含药丸芯99%99.9%和隔离层0.1%1%。(3)复方制剂的制备分别取上述制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸混合均匀，灌入胶囊。(4)溶出度测定按《中国药典》2005年版附录XC第一法测定溶出度，以900ml磷酸缓冲液(pH7.4)为溶剂，转速50rpm，分别于一定的时间10min、20min、30mim、60min、90mim、120min、150min、180min后取样5ml，同时补加同量、同温度的磷酸缓冲液，所取样品的滤过在30秒内完成。结果参见附图4，萘普生钠微丸在30min后释药量达80%以上；琥珀酸舒马普坦微丸在150min以后释药量才达到80%以上。从而达到了萘普生钠先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦后释放吸收的目的，克服了舒马普坦等曲坦药物影响非甾体抗炎药吸收的缺点。(5)微丸稳定性测试将制备好的微丸填装于硬胶囊中，用PVC铝塑包装后于40°C，RH75%;25°C，RH75X条件下，考察初步稳定性。稳定性测定结果如下琥珀酸舒马普坦微丸稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本
技术领域：
的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。权利要求一种琥珀酸舒马普坦复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包含琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸，其中，有效药效成分及其质量份数为琥珀酸舒马普坦119，萘普生钠500；所述琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成为含药丸芯87％～97％、隔离层1％～5％和包衣层2％～8％；所述萘普生钠微丸的重量组成为含药丸芯99％～99.9％和隔离层0.1％～1％。2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述琥珀酸舒马普坦微丸的含药丸芯的重量组成为有效药效成分琥珀酸舒马普坦35%55%和空白丸芯45%65%，或有效药效成分琥珀酸舒马普坦35%55%和药丸芯辅料45%65%;所述萘普生钠微丸的含药丸芯的重量组成为有效药效成分萘普生钠55%65%和空白丸芯35%45%，或有效药效成分萘普生钠55%65%和药丸芯辅料35%45%。3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述琥珀酸舒马普坦微丸和所述萘普生钠微丸的药丸芯辅料包含淀粉、糊精、蔗糖或纤维素衍生物中的一种或两种以上的任意组合。4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述琥珀酸舒马普坦微丸的隔离层包含欧巴代、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素或低取代羟丙纤维素中的任意一种；所述萘普生钠微丸的隔离层包含欧巴代、丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素中的任意一种。5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述琥珀酸舒马普坦微丸的隔离层包含欧巴代、丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素中的任意一种；所述萘普生钠微丸的隔离层包含欧巴代。6.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述琥珀酸舒马普坦微丸的包衣层包含苏丽丝、丙烯酸树脂、欧巴代、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或两种以上的任意组合。7.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述琥珀酸舒马普坦微丸的包衣层包含苏丽丝、丙烯酸树脂、欧巴代和羟丙甲纤维素中的一种。8.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于所述琥珀酸舒马普坦微丸的包衣层还包含增塑剂、抗粘剂、致孔剂、遮光剂和着色剂中的一种或两种以上的任意组合。9.制备权利要求1至8任一项所述复方制剂的方法，其特征在于，步骤如下A、琥珀酸舒马普坦微丸的制备取空白丸芯，使质量百分比浓度为30%的琥珀酸舒马普坦水溶液沉积在所述空白丸芯表面至增重50%150%，或使琥珀酸舒马普坦粉末沉积在所述空白丸芯表面至增重50%150%后，包覆隔离层，至增重1%10%，包覆包衣膜层，至增重1%10%，将包好的微丸置于40-8(TC老化1-36小时；B、萘普生钠微丸的制备取空白丸芯，使质量百分比浓度为25%的萘普生钠水溶液沉积在所述空白丸芯表面至增重150%250%，或使萘普生钠粉末沉积在所述空白丸芯表面增重150%250%后，包覆隔离层，至增重1%10%，将包好的微丸置于40-80。C老化1-36小时;C、将制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸制备成药剂学上可接受的剂型。10.制备权利要求1至8任一项所述复方制剂的方法，其特征在于，步骤如下A、琥珀酸舒马普坦微丸的制备将琥珀酸舒马普坦干燥粉末与药丸芯辅料混合均匀，琥珀酸舒马普坦所占的质量百分比为35%55%，以粘合剂润湿后，置于挤出滚圆机中，挤出，滚圆，干燥，制得含药丸芯，将含药丸芯置于流化床中，包隔离层，至增重1%10%，然后包覆包衣膜层，至增重1%10%，将包好的微丸置于408(TC老化136小时；B、萘普生钠微丸的制备将萘普生钠干燥粉末与药丸芯辅料混合均匀，萘普生钠干燥粉末在其中的质量百分比为55%65%，以粘合剂润湿后，置于挤出滚圆机中，挤出，滚圆，干燥，制得含药丸芯，将含药丸芯置于流化床中，包隔离层，至增重1%10%，将包好的微丸置于4(TC8(TC，老化136小时；C、将制得的琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸制备成药剂学上可接受的剂型。全文摘要本发明公开了一种琥珀酸舒马普坦复方制剂，其组成包含琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸，有效药效成分及质量份数为琥珀酸舒马普坦119，萘普生钠500。琥珀酸舒马普坦微丸的重量组成为含药丸芯87％～97％、隔离层1％～5％和包衣层2％～8％，萘普生钠微丸的重量组成为含药丸芯99％～99.9％和隔离层0.1％～1％。上述复方制剂的制备方法为分别制备琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸，然后将其混合制成药剂学上可接受的剂型。所述复方制剂中两种药物在溶出时形成特殊的独立释放曲线，来达到萘普生钠在先被释放吸收，琥珀酸舒马普坦在后被释放吸收的目的，从而达到更加优良的治疗效果。文档编号A61K31/185GK101690723SQ20091020670公开日2010年4月7日申请日期2009年10月21日优先权日2009年10月21日发明者刘红华,卢山,李绪荣,郭芬申请人:武汉人福药业有限责任公司