本发明涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释微丸压片的制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：心脏病是一类比较常见的循环系统疾病。美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，使该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。β受体阻滞剂有负性变力和变时作用。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的β受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而可用于糖尿病患者。与非选择性β受体阻滞剂相比，美托洛尔对低血糖的心血管反应如心动过速的影响较小，血糖回升至正常水平的速度较快。对于高血压患者，琥珀酸美托洛尔可明显降低直立位、平卧位及运动时的血压，作用持续24小时以上。美托洛尔治疗开始时可观察到外周血管阻力的增加，然而，长期治疗获得的血压下降可能是由于外周血管阻力下降而心排出量不变。对于男性中/重度高血压患者，美托洛尔可降低心血管病死亡的危险。美托洛尔不会引起电解质紊乱。对慢性心力衰竭的作用：在一项涉及3991例心功能nyhaⅱ-ⅳ级、射血分数下降(≤0.40)的心力衰竭患者的研究(称为merit-hf)中，琥珀酸美托洛尔能增加存活率，减少入院治疗次数。长期接受治疗的患者的总体症状改善(纽约心脏病协会分级和总体治疗评估分值)。另外，琥珀酸美托洛尔能增加射血分数，减少左心室收缩末期和舒张末期的容量。对快速型心律失常的患者，本品可阻断交感神经活性增加的作用，使心率减慢。这主要通过降低起搏细胞的自律性，及延长室上性传导的时间。在心肌梗死后患者中，美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险，减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。目前大部分的珀酸美托洛尔缓释片制备方法是通过直接压片法制备琥珀酸美托洛尔缓释片,采用正交试验对其处方工艺加以优化,高效液相色谱法测定体外释放度,对处方工艺的重复性进行考察,其f2相似因子取样点释放度的sd值大部分都在2％以下。且现有的珀酸美托洛尔缓释片制备技术制作时间较长成本较高。技术实现要素：为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释微丸压片的制备方法，在制剂技术中采用流化床包衣技术，以微晶纤维素微丸为载体制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸，将增塑剂包衣材料溶于包衣液溶剂中，制备抗压层包衣液，制备出微丸，微丸压片，有效成分质量可控，在水、酸、碱溶液中药效释放行为均能达到预期效果，与参比试剂倍他乐克的相似因子f2均大于50治疗效果好，采用本发明制备压片工艺的片剂成本较低。一种琥珀酸美托洛尔缓释微丸压片的制备方法：a.将美托洛尔盐和粘合剂溶于适宜的溶剂中，制备药物层包衣液:取琥珀酸美托洛尔，加入50～60℃纯化水，搅拌使溶解，再加入羟丙纤维素ef，搅拌使溶解，得含固量为10.30％～27.8％的包衣液。将微晶纤维素微丸丸芯cp203加入流化床内，调节物料温度38℃±5℃、物料相对湿度20％～60％和其它适当的包衣参数，喷入包药溶液，经过两次药物层包衣，使药物层上药量为83.0％～93.4％；b.再将缓释抗压层缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂溶于包衣液溶剂中，制备缓释层包衣液:取乙基纤维素、丙烯酸树脂、柠檬酸三乙脂溶解或溶散于异丙醇中，得含固量为3～6％的包衣液。将药物层微丸加入流化床内，调节物料温度26℃±3℃、物料相对湿度30％～70％和其它适当的包衣参数，喷入缓释层包衣溶液使缓释层增重为16～22％，得缓释层微丸。c.加入适当辅料混匀、压片、包衣:二氧化硅或硬脂酸镁过60目筛备用；微晶纤维素或乳糖加乙醇适量制备成颗粒备用；先将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和微晶纤维素颗粒或乳糖颗粒加入混合机中混合(混合设备可以选择v型混合机或三维混合机)，设置适合转速，混合20分钟，再加入氧化硅或硬脂酸镁，继续混合5分钟，用直径9mm圆形浅凹冲模压片，硬度7～10kg/cm2，取薄膜包衣剂(胃溶型)分散于水中，制成含固量为10％的包衣混悬液。将素片加入薄膜包衣机内，调节适当的包衣参数，预热，然后喷入包衣混悬液包衣，使包衣增重为3.5％±0.5％。释放度实验取本品，照释放度测定法(附录xd第一法，采用溶出度测定法(附录xc第二法)装置，以ph6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、4小时、8小时、20小时分别取溶液5ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质，取续滤液作为供试品溶液；另取琥珀酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液作为对照品溶液，照含量测定项下的方法测定。计算每片在不同时间的释放量。本品每片在1小时、4小时、8小时、20小时的释放量应为标示量的不超过25％，20％～40％，40％～60％，80％以上，均应符合规定。累积释放度(％)0.5h1h2h4h6h8h12h16h20h24hf2相似因子原研5.479.8616.7726.3237.1348.1768.2283.3091.6296.15100201109015.179.0016.5126.1136.0547.2166.0881.2191.2196.0891表1ph6.8介质释放曲线对比数据对比效果详见附图说明和说明书附图中的图1。通过释放度实验可以知道，本发明与参比试剂倍他乐克的相似因子f2均大于50，治疗效果好。本发明的有益效果在于：提供一种新的技术，将美托洛尔盐制成缓释微丸，缓释微丸具有缓慢释放特性，将缓释微丸与片剂填充物混合压片，压片后两种成分的释放特性保持不变，即微丸和片剂两种成分的释放曲线没有明显变化。本发明产品具有可掰开服用依然保持活性成分释放速度不变的优点，并可在24小时内持续缓慢释放。附图说明图1是原研药品与本品在相同释放时间的释放量曲线对比。本品为中试生产批号为20110901的琥珀酸美托洛尔缓释片。具体实施方式发明实施例1(1)处方：(2)按照(1)处方制成每片47.5mg琥珀酸美托洛尔的片剂，该片制备方法如下：本品微丸分为三层，由内至外依次为微晶纤维素微丸丸芯，药物层、缓释抗压层，其中药物层由于设备能力和包衣时间的限制，可分两次或三次完成。(包衣设备为多动能流化床包衣机)药物层包衣：取琥珀酸美托洛尔，加入50～60℃纯化水，搅拌使溶解，再加入羟丙纤维素ef，搅拌使溶解，得含固量为10.30％～27.8％的包衣液。将微晶纤维素微丸丸芯cp203加入流化床内，调节物料温度38℃±5℃、物料相对湿度20％～60％和其它适当的包衣参数，喷入包药溶液，经过两次药物层包衣，使药物层上药量为83.0％～93.4％。缓释抗压层包衣：取乙基纤维素、丙烯酸树脂、柠檬酸三乙脂溶解或溶散于异丙醇中，得含固量为3～6％的包衣液。将药物层微丸加入流化床内，调节物料温度26℃±3℃、物料相对湿度30％～70％和其它适当的包衣参数，喷入缓释层包衣溶液使缓释层增重为16～22％，得缓释层微丸。(3)总混压片：二氧化硅或硬脂酸镁过60目筛备用；微晶纤维素或乳糖加乙醇适量制备成颗粒备用；先将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和微晶纤维素颗粒或乳糖颗粒加入混合机中混合(混合设备可以选择v型混合机或三维混合机)，设置适合转速，混合20分钟，再加入氧化硅或硬脂酸镁，继续混合5分钟，用直径9mm圆形浅凹冲模压片，硬度7～10kg/cm2。(4)包薄膜衣：取薄膜包衣剂(胃溶型)分散于水中，制成含固量为10％的包衣混悬液。将素片加入薄膜包衣机内，调节适当的包衣参数，预热，然后喷入包衣混悬液包衣，使包衣增重为3.5％±0.5％。当前第1页12