专利名称：一种清洁制备天然维生素e琥珀酸单酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种清洁制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法，工艺简单，过程清洁环保，是一种理想的天然维生素E琥珀酸单酯的制备方法，属于化学工程技术领域。
背景技术：
维生素E(VE)于1922年由Evans在麦芽油中发现并提取，又称为生育酚。它属于脂溶性维生素，具有其它物质不具备的，为机体所必需的生物活性，其主要功能有抗氧化作用；提高机体的免疫功能；抗癌作用；抗不育功能；治疗皮肤疾患；其它作用，如促进组织呼吸、激素合成，核酸代谢等。然而天然维生素E在空气中不稳定，极易氧化，极大地影响了其在药物、保健品、化妆品中的应用。因此，通常将天然维生素E转化为其稳定的衍生物，维生素E琥珀酸单酯就是其中的一种。另外，最近研究发现，天然维生素E琥珀酸单酯具有较强的抗癌作用(Weber T，Talen H，Andera L，etal Biochem，2003 42(44)4277～4291)。同时，天然维生素E琥珀酸单酯还是水溶性维生素E的基本原料(Jiro Takata Bio.Pharm.Bull.，197720(2)204～209)。天然维生素E琥珀酸酯化学性质稳定，完全具备天然维生素E的活性，因此其制备方法受到人们的重视。
现有技术中，美国专利US2358046提供一种制备天然维生素琥珀酸酯的方法，以吡啶为溶剂，在80℃反应；US2407726提供一种以乙醚为溶剂，通过格氏试剂的合成工艺；英国专利GB866489提供一种以叔胺为催化剂，石油醚为溶剂，反应完成后，再用异丙醚处理的合成工艺；GB1114150提供了一个用碱金属盐为催化剂的合成工艺；中国专利CN1333208A提供了一种用叔胺为催化剂，醚类化合物为溶剂的方法，该方法后处理使用大量的酸和水洗涤，造成的三废污染严重；CN01106140.5提供了一种采用维生素E和琥珀酸酐反应，使用三乙醇胺作为溶剂，但溶剂的添加比例是维生素E的20-60倍，造成后处理产生大量的废溶剂；CN200410016032.7提供了一种采用维生素E和琥珀酸或琥珀酸酐反应，添加叔胺作为溶剂，得到的粗品再同聚乙二醇反应得到产物维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，该专利未得到维生素E琥珀酸单酯的纯品，并且后处理使用大量的酸和水进行洗涤，造成大量废水、废溶剂排放。上述合成方法在反应后处理过程中，无一例外地都需要用大量的酸和水洗涤，并且没有得到纯的维生素E琥珀酸单酯。在生产过程中产生大量的酸性废水，极其不利于环保，也增加生产成本。
针对上述缺点，本发明人经过长期的研究和试验，创造出本发明的技术方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种清洁制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法。
具体的说，本发明提供一种清洁制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法，该方法包括如下步骤(1)向天然维生素E和琥珀酸酐中添加溶剂和催化剂；(2)控制反应温度，反应结束后，回收过量的反应原料和溶剂，得到天然维生素E琥珀酸单酯。
本方法可以采用例如如下具体实施方案(1)向天然维生素E和琥珀酸酐中添加溶剂和催化剂；
(2)控制反应温度为60-120℃，反应结束后，回收反应原料和溶剂，用溶剂重结晶得到天然维生素E琥珀酸单酯。
本发明中所述天然维生素E的含量应大于67％；本发明步骤(1)中所述，天然维生素E和琥珀酸酐的摩尔比为1∶1.1～3.0，天然维生素E包含混合的生育酚或单一的生育酚如α-生育酚。
本发明步骤(1)中所述，反应溶剂为C5～C8的饱和烷烃(如石油醚、己烷、庚烷等)、C6～C8的饱和芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、卤代苯等)，或所述反应溶剂的混合物。
本发明步骤(1)中所述，催化剂为胺类化合物，如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、四甲基乙二胺、吡啶、二甲基吡啶等。
本发明中，反应温度为60～120℃，反应时间1～10小时。
本发明步骤(2)中所述，重结晶溶剂为烷烃类(如石油醚、己烷、庚烷等)、醚类(如异丙醚、乙二醇二甲醚等)、醇类(如乙醇、丙醇、丁醇等)、或所述重结晶溶剂的混合物。
本发明所述的制备方法，后处理无需使用酸和/或水洗，整个生产过程无废水排放，这是本发明的重要特征之一。
具体实施例实施例1在三口反应瓶中加入94％的天然维生素E 0.175mol(80g)，琥珀酸酐0.51mol(51g)，石油醚120ml，三乙胺5ml，在91～93℃反应5小时，停止。反应液冷却至10～15℃，过滤回收未反应的琥珀酸酐0.33mol(33g)，反应瓶中再加入500ml石油醚，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.149mol(79.8g)，收率85.0％，纯度99.1％，熔点71～73℃。
实施例2在三口反应瓶中加入94％的天然维生素E 0.175mol(80g)，琥珀酸酐0.46mol(46g)，正己烷120ml，N，N-二甲基苯胺5ml，在70～72℃反应8小时，停止，反应液冷却至10～15℃，过滤回收未反应的琥珀酸酐0.29mol(29g)，反应瓶中再加入500ml正己烷，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.142mol(76.5g)，收率81.0％，纯度98.6％，熔点71～73℃。
实施例3在三口反应瓶中加入94％的天然维生素E 0.175mol(80g)，琥珀酸酐0.40mol(40g)，庚烷120ml，四甲基乙二胺5ml，在60～62℃反应9.5小时，停止，反应液冷却至10～15℃，过滤回收未反应的琥珀酸酐0.23mol(23g)，反应瓶中再加入500ml庚烷，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.138mol(74.6g)，收率78.7％，纯度98.2％，熔点71～73℃。
实施例4在三口反应瓶中，加入67％的天然维生素E 0.156mol(100g)，琥珀酸酐0.31mol(31g)，苯120ml，四甲基乙二胺5ml，80℃反应6.5小时，停止，反应瓶冷却至5～10℃，过滤回收未反应的琥珀酸酐0.15mol(15g)，反应瓶中再加入异丙醚500ml，-5℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.128mol(68.7g)，收率82.0％，纯度98.9％，熔点71～73℃。
实施例5在三口反应瓶中，加入90％的天然维生素E 0.167mol(80g)，琥珀酸酐0.28mol(28g)，二甲苯120ml，二甲基吡啶5ml，100℃反应3.5小时，停止，冷却至10～15℃。过滤回收未反应的琥珀酸酐0.11mol(11g)，反应瓶中再加入乙二醇二甲醚500ml，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.133mol(72.0g)，收率79.5％，纯度98.1％，熔点71～73℃。
实施例6在三口反应瓶中加入90％的天然维生素E 0.167mol(80g)，琥珀酸酐0.23mol(23g)，卤代苯120ml，吡啶5ml，110℃反应2.5小时，停止，冷却至10～15℃。过滤回收未反应的琥珀酸酐0.06mol(6g)，反应瓶中再加入丙醇500ml，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.133mol(72.0g)，收率79.5％，纯度98.1％，熔点71～73℃。
实施例7在三口反应瓶中加入90％的天然维生素E 0.167mol(80g)，琥珀酸酐0.18mol(18g)，卤代苯120ml，吡啶5ml，120℃反应1.5小时，停止，冷却至10～15℃。过滤回收未反应的琥珀酸酐0.01mol(1g)，反应瓶中再加入丁醇500ml，0℃放置结晶，过滤得天然维生素E琥珀酸单酯0.132mol(71.5g)，收率79.0％，纯度98.0％，熔点71～73℃。
对比实施例1称取105克95.0％的合成维生素E，25克琥珀酸酐，10克二甲氨基吡啶，200ml甲苯，放入三颈瓶中，在30℃下搅拌反应2小时，反应结束后，加稀硫酸，蒸馏水洗涤至中性，保留甲苯层，回收甲苯后，加入500ml四氢呋喃，200克聚乙二醇，20克硫酸，在40℃下反应4小时，反应结束后，回收四氢呋喃，加入乙醇搅拌均匀后在0℃冷冻重结晶，抽滤，干燥得201克维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，纯度为95.8％。
权利要求
1.一种清洁制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法，该方法包括如下步骤(1)向天然维生素E和琥珀酸酐中添加溶剂和催化剂；(2)控制反应温度，反应结束后，回收过量的反应原料和溶剂，得到天然维生素E琥珀酸单酯。
2.根据权利要求1所述，本方法可以采用例如如下具体实施方案(1)向天然维生素E和琥珀酸酐中添加溶剂和催化剂；(2)控制反应温度为60-120℃，反应结束后，回收反应原料和溶剂，用溶剂重结晶得到天然维生素E琥珀酸单酯。
3.根据权利要求1-2所述，其中，反应温度为60～120℃。
4.根据权利要求1-2所述，其中，天然维生素E和琥珀酸酐的摩尔比为1∶1.1～3.0
5.根据权利要求1-2步骤(1)所述，其中，反应溶剂为C5～C8的饱和烷烃、C6～C8的饱和芳烃，或所述反应溶剂的混合物。
6.根据权利要求5所述，其中，C5-C8的饱和烷烃为石油醚、己烷、庚烷等。
7.根据权利要求5所述，其中，C6-C8的饱和芳烃为苯、甲苯、二甲苯、卤代苯等。
8.根据权利要求1-2所述，其中，催化剂为胺类化合物。
9.根据权利要求8所述，胺类化合物为三乙胺、N，N-二甲基苯胺、四甲基乙二胺、吡啶、二甲基吡啶等。
10.根据权利要求1-2所述，其中，重结晶溶剂为烷烃类、醚类、醇类、或所述重结晶溶剂的混合物。
11.根据权利要求10所述，其中烷烃类重结晶溶剂为石油醚、己烷、庚烷等。
12.根据权利要求10所述，其中醚类重结晶溶剂为异丙醚、乙二醇二甲醚等。
13.根据权利要求10所述，其中醇类重结晶溶剂为如乙醇、丙醇、丁醇等。
14.根据权利要求1-2所述的方法，其中，后处理无需使用酸和/或水洗，整个生产过程无废水排放。
全文摘要
本发明是一种清洁制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法，以质量含量大于67％的天然维生素E为原料，以石油醚、苯等饱和烷烃或饱和芳烃为溶剂，以胺类化合物为催化剂，反应温度60～120℃，反应时间1～10小时。反应结束后，回收过量的反应原料和溶剂，反应产物直接用溶剂重结晶，得到含量≥96％的天然维生素E琥珀酸单酯。本发明的合成工艺简单，无废水排放，是一种清洁环保的制备方法。
文档编号C07D311/00GK101045722SQ200610065900
公开日2007年10月3日 申请日期2006年3月29日 优先权日2006年3月29日
发明者闫庆金, 黄燕华, 钟振楼 申请人:北京英力科技发展有限公司