专利名称：制备琥珀酸的方法
制备琥珀酸的方法本发明涉及以经济的方式制备高纯度琥珀酸的方法。
通常通过微生物发酵碳水化合物来制备琥珀酸。所有的发酵方法中的一个共同特点是需要中和微生物分泌的酸。根据用于方法中的微生物，PH值下降至低于某一临界值，可以破坏微生物的代谢过程，使发酵过程停止。因此，常见的做法是在发酵培养基中添加碱，以控制PH值。这导致产生的琥珀酸以琥珀酸盐的形式存在于发酵培养基中。在通过发酵制备琥珀酸的长期实践中，制备琥珀酸的挑战之一仍然是获得相对纯的形式的酸，而同时以具有商业吸引力的规模、以经济的方式进行所述方法。电渗析是可以通过发酵用于琥珀酸制备的一种纯化方法。水裂解电渗析特别可以使得琥珀酸盐直接转化成琥珀酸和碱。在这种类型的电渗析中，双极膜一般用于裂解水成H+和0H_，其分别与琥珀酸盐的阴离子和阳离子结合，导致产生琥珀酸和碱的分开的溶液。EP 2 157 185描述了制备琥珀酸铵溶液的方法，其中包括用于制备琥珀酸钙三水合物的结晶/发酵步骤、用于转移/结晶琥珀酸钙三水合物为琥珀酸钙一水合物的转移步骤、晶体分离步骤、用于转化琥珀酸钙为琥珀酸铵溶液的盐置换步骤和用于从琥珀酸铵溶液去除碳酸钙沉淀的固/液分离步骤。该文献表明，琥珀酸铵是用于通过已知的方法(例如，使用醋酸的方法)制备发酵衍生的琥珀酸的合适的中间体。US 2007/0015264描述了制备有机酸铵(例如琥珀酸铵)溶液，包括以下步骤通过在镁化合物的存在下使用产生有机酸的微生物获得含有有机酸镁盐的发酵液，使用氨化合物使得发酵液中包含的有机酸镁盐经历盐交换，以产生有机酸铵盐和镁化合物，和分离产生的镁化合物以获得有机酸铵盐溶液。该文献提到获得的有机酸铵盐可用于通过包括电渗析、离子交换树脂、用硫酸中和、反应性结晶和反应性萃取的方法，获得有机酸，没有给出进一步的细节。US 5，034，105描述了用于制备羧酸(优选琥珀酸)的方法，其中包括以下步骤制备羧酸盐的不饱和溶液(优选在通过脱盐电渗析浓缩包含琥珀酸钠的发酵液后获得的琥珀酸钠溶液)，使其经历水裂解电渗析以形成碱和羧酸的过饱和溶液，和由该过饱和溶液结晶羧酸。EP O 389 103描述了琥珀酸的制备和纯化的方法，其中包括以下步骤通过发酵制备琥珀酸盐，使得发酵液经历脱盐电渗析方法以回收琥珀酸盐作为浓缩的琥珀酸盐溶液的，并使得该盐溶液经历水裂解电渗析以形成碱和琥珀酸。然后用酸形式的强酸性离子交换剂处理琥珀酸产物以除去钠或任何其他阳离子，接着通过游离碱形式的弱碱性离子交换剂以除去任何硫酸根离子或硫酸，并获得高度纯化的琥珀酸产物。使用离子交换剂的缺点是需要再生离子交换树脂，其产生废弃的副产物。该文献未提示使得通过发酵得到的琥珀酸盐经历盐交换反应。仍然需要用于制备琥珀酸的方法，其提供高纯度琥珀酸，且可以以低功耗和经济的方式进行，不产生大量的非可再利用的组分(即废弃的副产物)且没有大量的产率损失。本发明提供了这样的方法，即权利要求I定义的方法。在该方法中，通过发酵提供琥珀酸镁，并通过结晶和盐交换处理，以提供特别适于随后的水裂解电渗析的单价琥珀酸盐的水溶液。通过以下步骤产生高纯度琥珀酸使用将琥珀酸盐部分转化为琥珀酸的水裂解电渗析，通过结晶来分离琥珀酸与琥珀酸盐，和将琥珀酸盐再循环至电渗析方法。已经发现，本文所述的琥珀酸的制备方法非常有效率和经济的，提供高的产率、最小的产物损失，并产生高质量的琥珀酸。因此，本发明涉及用于制备琥珀酸的方法，包括以下步骤a)通过发酵提供包含琥珀酸镁的水性介质，其中通过微生物发酵碳水化合物源以形成琥珀酸，在发酵过程中添加镁碱作为中和剂以提供琥珀酸镁；b)使得包含琥珀酸镁的水性介质经历结晶步骤和盐交换步骤，以提供包含单价琥珀酸盐的水溶液，其中，在结晶之前或之后进行的盐交换包括用单价碱处理琥珀酸镁以提供镁碱和单价琥珀酸盐；c)将水溶液中的单价琥珀酸盐的浓度调整到10至35重量％之间的值； d)使得包含单价琥珀酸盐的水溶液经历水裂解电渗析，以产生包含单价碱的第一溶液和包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液，所述电渗析进行至40 - 95摩尔％的部分转化；e)通过结晶将包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液分离成琥珀酸和包含单价琥珀酸盐的溶液；f )将步骤e)的包含单价琥珀酸盐的溶液再循环至步骤d)。在发酵步骤a)的过程中使用镁碱有利地导致琥珀酸镁的形成，其可溶于发酵液中。本发明人发现，可以从用镁碱中和的发酵液进行单独和受控的结晶。当使用其他碱如钙碱时，情况并非如此。使用钙碱生成琥珀酸钙，这往往在发酵过程中以比琥珀酸镁较少受控制的方式的结晶。此外，获得的琥珀酸钙晶体往往更加难于从发酵液中分离。由于在通过发酵获得的琥珀酸镁上进行的结晶和盐交换步骤，步骤b)中提供的包含单价琥珀酸盐的水溶液具有这样的质量它可以直接经历水裂解电渗析以提供琥珀酸。进行水裂解电渗析至40至95摩尔％的部分转化和随后的将剩余的琥珀酸盐再循环至电渗析步骤有利地产生具有功耗低且没有实质性的产率损失的最佳工艺。此外，本文所述的方法几乎不产生废弃的副产物，因为在不同的步骤中形成和分离的所有的化合物可以被再循环。例如步骤b)的镁碱可以用于发酵步骤a)，且步骤d)的包含单价碱的溶液可用于步骤b)的盐交换。分离步骤e)还有助于最小化非可再利用的组分的量，因为它不会产生另外的废弃的副产物。包含琥珀酸镁的水性介质通过发酵方法提供。当琥珀酸镁盐离开发酵时，其一般已经存在于水性介质中。在这样的方法中，通过产生琥珀酸的微生物将碳水化合物源发酵为琥珀酸。在发酵过程中，添加镁碱作为中和剂。这导致形成包含相应的琥珀酸镁盐的水性介质。镁碱的碱阴离子优选选自氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中的至少一种，更优选是氢氧化物。虽然使用镁作为碱阳离子是优选的，但也可使用另一种碱土金属阳离子，如钙离子。添加的碱土金属碱的量由产生的琥珀酸的量确定，并可以通过控制发酵培养基的PH来确定。在包含琥珀酸盐的培养基的进一步处理之前，可以从发酵液除去生物质(即微生物细胞物质)。例如，生物质的去除可以由包括过滤、浮选、沉淀、离心、絮凝及其组合的传统方法进行。本领域技术人员能够确定适当的方法。进一步加工前的其他可选的处理包括洗涤、过滤、(重)结晶、浓缩及其组合。使得包含碱土金属琥珀酸盐、优选琥珀酸镁的水性介质经历结晶步骤和盐交换步骤，以提供包含单价琥珀酸盐的水溶液。获得的单价琥珀酸盐特别适合水裂解电渗析，因为其基本上不含发酵衍生的产物(如糖、蛋白质、氨基酸)，这些产物可以通过例如增加功率消耗和离子可渗透膜的污染而负面干扰水裂解电渗析。在结晶之前或之后进行的盐交换步骤包括用单价碱处理碱土金属琥珀酸盐，以提供碱土金属碱和单价琥珀酸盐。用于盐交换的单价碱优选是氢氧化物、碳酸盐和/或碳酸氢盐，更优选单价阳离子的氢氧化物，单价阳离子是钠、钾、锂、铵、单烷基铵、二烷基铵、三烷基铵或四烷基铵，优选是钠或钾，更优选是钠。一般地，相比使用铵碱，钠和钾碱的使用有利地导致碱土金属琥珀酸盐更多地转化为单价琥珀酸盐。这对于制备适用于水裂解电渗析的具有低碱土金属离子含量的产物是有利的。一般选择碱阴离子以对应于在发酵过程中用作中和剂的碱阴离 子。单价碱的量通过化学计量和考虑pH值来确定。优选使用过量的碱，以获得较高的转化，并确保从琥珀酸盐去除几乎所有的碱土金属离子。由步骤b)的盐交换获得的碱土金属碱可以被再循环至发酵步骤a)。结晶可以包括至少一个浓缩步骤，例如水蒸发步骤、冷却步骤、加种晶步骤、分离步骤、洗涤步骤和重结晶步骤。浓缩可作为单独的步骤或与结晶一起进行(例如，蒸发-结晶)。当结晶在盐交换之前进行时，通过浓缩发酵液(例如，通过水的蒸发)、优选在去除生物质后，从通过发酵提供的水溶液中结晶碱土金属琥珀酸盐。然后将获得的碱土金属琥珀酸盐晶体与包含发酵衍生的产物的液相分离，这提供了纯化的碱土金属琥珀酸盐。然后以分批或以连续模式进行盐交换。在分批模式下，将包含单价碱的水溶液慢慢加入到包含碱土金属琥珀酸盐的溶液或浆中。盐交换步骤中形成的碱土金属碱通常是固体形式，而单价琥珀酸盐溶解在水相中。盐交换可以优选在连续模式下进行。当盐交换在连续模式下进行时，碱土金属琥珀酸盐(如琥珀酸镁)晶体的浆和单价碱(如氢氧化钠)的水溶液在反应器中混合，以产生包含固体形式的碱土金属碱(如氢氧化镁)和溶于水相的单价琥珀酸盐(如琥珀酸钠)的浆。这两种产生的组分可以通过传统的固液分离方法(如过滤和/或沉淀)分离，提供包含单价琥珀酸盐的水溶液。当盐交换在结晶之前进行时，将单价碱添加到通过发酵提供的包含碱土金属琥珀酸盐的水溶液中，优选在去除生物质后。如上所述，可以将形成的固体碱土金属碱与包含水溶性单价琥珀酸盐的水性介质分离。然后通过浓缩水性介质(例如，通过水的蒸发)从水性介质结晶单价琥珀酸盐，并从包含发酵衍生的产物的液相分离结晶，提供纯化的单价琥珀酸盐。包含单价琥珀酸盐的水溶液可以通过例如将单独的琥珀酸盐晶体溶解在水中而获得。单价琥珀酸盐的水溶液可以在水裂解电渗析前经历另外的处理，如离子交换处理、活性炭处理、脱盐电渗析、稀释、浓缩和/或过滤(如纳滤)。例如，作为一项防止在包含单价琥珀酸盐的水溶液中过高的碱土金属水平的安全措施，可以在电渗析之前进行离子交换步骤，以降低其碱土金属含量。然而，本文所述的方法有利地并不需要这些另外的处理，尤其是当镁碱被添加在发酵方法中以提供琥珀酸镁发酵液时。包含单价琥珀酸盐的水溶液然后经历水裂解电渗析。经历水裂解电渗析的水性溶液(进料溶液)中的单价琥珀酸盐的初始浓度为10至35重量％。优选，单价琥珀酸盐浓度是20至35重量％，更优选20至30重量％，最优选22至28重量％。根据盐的浓度，包含单价琥珀酸盐的水溶液可以在步骤b)后直接使用，或者，如果必要，可以在水裂解电渗析之前被稀释或浓缩，以调整盐的浓度。浓缩可以通过例如蒸发或脱盐电渗析来进行。水性介质中的单价琥珀酸盐浓度可以通过本领域技术人员已知的方法确定，例如，通过使用电导率测量或电感耦合等离子体质谱分析。
进行水裂解电渗析至40至95摩尔％的部分转化。优选地，进行电渗析至50至95摩尔%、更优选60至95摩尔%、甚至更优选70至90摩尔%、甚至更优选80至90摩尔%、最优选85摩尔％的转化。在这个方法中产生包含单价碱的第一溶液和包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液。40至95摩尔％的部分转化意思是指40至95摩尔％的单价琥珀酸盐被转化为琥珀酸。这导致通过电渗析产生的第二溶液包含40至95摩尔％的量的琥珀酸，基于存在于溶液中的琥珀酸和琥珀酸盐的总摩尔量计算。转化的程度可以通过使用本领域技术人员已知的方法测量第二溶液的电导率来监测。除了转化水平和进料溶液的初始盐浓度，第二溶液的导电性将取决于电渗析方法的温度。进行电渗析时的温度越高，功耗越低。因此，选择工作温度以最优化功耗，而不损害离子特异性可渗透膜的性能和寿命。一般来说，水裂解电渗析在25° C和40° C的温度进行。然而，优选在高于50°C、例如60°C至80°C之间的温度进行电渗析，以允许低功耗和热回收的可能性。因为琥珀酸在水中有限的溶解度，为了避免琥珀酸在水裂解电渗析过程中结晶，选择电渗析的工作条件，以确保最终溶液中的琥珀酸浓度低于饱和。例如，对于40至95摩尔％的转化和25。C的工作温度，此时琥珀酸在水中的溶解度为大约8重量％，琥珀酸钠的初始浓度应该是10至25重量％。在较高的温度下工作时，进料溶液中的琥珀酸钠的浓度可以更闻。本文所述的水裂解电渗析可以使用传统的设备和传统的方法进行。优选地，水裂解电渗析在提供有阳离子交换膜和双极膜的电渗析设备中进行。典型的水裂解电渗析室包括一系列二室单元，一般为一系列大约50个单元。包含单价琥珀酸盐的水性介质被引入盐/酸室(或进料室)中。单价阳离子通过阳离子交换膜从盐/酸室被转运到碱室，以产生包含单价碱的第一溶液。同时，H+离子被转运到盐/酸室，以产生包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液。优选将水裂解电渗析应用于钠和钾的单价琥珀酸盐。当使用琥珀酸铵时，必须小心控制生成氢氧化铵时所产生的有毒氨的排放。通过结晶将由水裂解电渗析所产生的第二溶液分离成琥珀酸和包含单价琥珀酸盐的溶液。琥珀酸可以在静态的结晶单元中通过分步结晶、通过悬浮结晶和/或通过洗柱结晶而结晶。结晶可以包括浓缩步骤例如水蒸发步骤、冷却步骤和/或加种晶步骤和一个或多个洗涤步骤。然后可以通过过滤或浓缩将晶体与溶液晶体的液相分离。将分离步骤e)后得到的包含单价琥珀酸盐的溶液(其可以包含残留琥珀酸)再循环至水裂解电渗析。这种再循环步骤确保在水裂解电渗析过程中，没有因琥珀酸盐部分转化为琥珀酸而造成的实质性的产率损失。分离步骤e)后获得的琥珀酸产物一般是固体形式(例如晶体)，且具有至少99重量％的琥拍酸、优选至少99. 5重量％、更优选至少99. 7重量％、最优选至少99. 9重量％的纯度。根据本发明的方法获得的琥珀酸纯度高，适合直接用于多个应用，例如，合成工 艺、食品应用和化妆品应用。琥珀酸可以直接用作在聚合方法(例如，用于聚酰胺形成)中的单体或用作其他重要产品的前体和合成中间体，如琥珀酸酯、琥珀酸酐和二氨基丁烷。获得的琥珀酸特别适合生产丁二醇(例如，通过加氢)，这是聚合物生产中的一种重要中间产物。本文所述的方法有利地通过低功耗实现，并确保没有或基本上没有废弃的副产物产生。本发明通过下面的实施例进一步说明，本发明不限于此或由其所限制。实施例I :琥珀酸镁的结晶。在加套的O. 5L的容器中，将150. O克的琥珀酸镁四水合物(由来自Acros的99%琥珀酸和来自Acros的98%的氧化镁合成)悬浮于199. 9克的去矿质水中，以获得28重量％的琥珀酸镁含量(以无水物表示)。向该混合物添加8. I克乳酸钠(60%的来自Purac的Purasal S)以及2. 6克的醋酸钠(来自Fluka的无水物)和10. O克的酵母提取物膏(65%，来自Bio Springer)，以模拟琥珀酸发酵液和追踪最终琥珀酸镁晶体中杂质的存在。通过恒温浴将该混合物加热至90° C，以溶解所有固体。30分钟后，溶液仍含有固体。每隔30分钟添加一些水至147. 4克的总量。在这个阶段，所有的固体溶解，总体积为大约450毫升。在5小时内将混合物从90冷却到20 V，并搅拌过夜。没有形成固体。再次将混合物加热到80° C，蒸发100毫升的水。然后在30分钟内将浓缩液从80 V冷却到60° C，并添加种晶。然后将混合物在3小时内从60° C线性地冷却至20° C。在冷却过程中，在37° C发生结晶成核。通过过滤离心分离产生的悬浮液。离心后，获得72. 8克固体琥珀酸镁。对样品分析钠含量、乳酸盐和乙酸盐含量、总氮含量和颜色(APHA，一种已知的颜色测量方法)。结果如表I所示。表I
权利要求
1.一种用于制备琥珀酸的方法，包括以下步骤 a)通过发酵提供包含琥珀酸镁的水性介质，其中通过微生物发酵碳水化合物源以形成琥珀酸，在发酵过程中添加镁碱作为中和剂以提供琥珀酸镁； b)使得包含琥珀酸镁的水性介质经历结晶步骤和盐交换步骤，以提供包含单价琥珀酸盐的水溶液，其中，在结晶之前或之后进行的盐交换包括用单价碱处理琥珀酸镁以提供镁碱和单价琥珀酸盐； c)将水溶液中的单价琥珀酸盐的浓度调整到10至35重量％之间的值； d)使得包含单价琥珀酸盐的水溶液经历水裂解电渗析，以产生包含单价碱的第一溶液和包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液，所述电渗析进行至40 - 95摩尔％的部分转化； e)通过结晶将包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液分离成琥珀酸和包含单价琥珀酸盐的溶液； f )将步骤e)的包含单价琥珀酸盐的溶液再循环至步骤d)。
2.根据权利要求I的方法，其中，在步骤b)中，所述盐交换在结晶之后进行。
3.根据权利要求I或2的方法，其中，在步骤c)中，所述水溶液中的单价琥珀酸盐浓度被调整到20至35重量％、优选20至30重量％和更优选22至28重量％的值。
4.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述电渗析步骤d)进行到50至95摩尔%、更优选60至95摩尔%、甚至更优选70至90摩尔%和甚至更优选80至90摩尔%的部分转化。
5.根据权利要求3的方法，其中，所述电渗析进行到85摩尔％的部分转化。
6.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述通过水裂解电渗析步骤d)产生的包含单价碱的第一溶液被再循环至步骤b)。
7.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述水裂解电渗析在提供有阳离子交换膜和双极膜的电渗析装置中进行。
8.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述步骤a)的镁碱是氢氧化镁。
9.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述包含琥珀酸镁的水性介质在步骤b)之前经历分离步骤以除去微生物细胞物质。
10.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述步骤b)中的单价碱包括阳离子，所述阳离子是钠、钾、锂、铵、单烷基铵、二烷基铵、三烷基铵或四烷基铵阳离子，优选是钠或钾阳离子，更优选是钠阳离子。
11.根据前述任一项的权利要求的方法，其中，所述分离步骤e)后获得的琥珀酸是固体形式，且具有至少99重量％、优选至少99. 5重量％、更优选至少99. 7重量％和最优选至少99. 9重量％的纯度。
12.—种制备丁二醇的方法，包括使用前述任一项的权利要求的方法制备琥珀酸，和氢化琥珀酸以形成丁二醇。
全文摘要
本发明公开了用于制备琥珀酸的方法，包括以下步骤a)通过发酵提供包含琥珀酸镁的水性介质，其中通过微生物发酵碳水化合物源以形成琥珀酸，在发酵过程中添加镁碱作为中和剂以提供琥珀酸镁；b)使得包含琥珀酸镁的水性介质经历结晶步骤和盐交换步骤，以提供包含单价琥珀酸盐的水溶液，其中，在结晶之前或之后进行的盐交换包括用单价碱处理琥珀酸镁以提供镁碱和单价琥珀酸盐；c)将水溶液中的单价琥珀酸盐的浓度调整到10至35重量％之间的值；d)使得包含单价琥珀酸盐的水溶液经历水裂解电渗析，以产生包含单价碱的第一溶液和包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液，所述电渗析进行至40－95摩尔％的部分转化；e)通过结晶将包含琥珀酸和单价琥珀酸盐的第二溶液分离成琥珀酸和包含单价琥珀酸盐的溶液；f)将步骤e)的包含单价琥珀酸盐的溶液再循环至步骤d)。
文档编号C07C55/10GK102753514SQ201180008775
公开日2012年10月24日 申请日期2011年2月14日 优先权日2010年2月12日
发明者J·万布莱尤戈尔, W·J·赫罗特 申请人:普拉克生化公司