一种西维来司他钠的新合成方法
一种西维来司他钠的新合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种西维来司他钠的新合成方法，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应器反应，倒入稀盐酸中，分去有机层，水层用稀碱调节pH至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层投入氢氧化钠，反应结束将反应产物冷却滤出结晶、溶解、脱色后得到西维来司他钠。本发明的西维来司他钠的新合成方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。
【专利说明】一种西维来司他钠的新合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及西维来司他钠【技术领域】，尤其涉及一种西维来司他钠的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 西维来司他（Sivelestatsodium,商品名Elaspol)，化学名为N-[2_[4_(新戍酰氧 基）苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社（Ono)开发， 于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性 抑制剂。西维来司他钠临床上用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤，该病也 是传染性非典型肺炎（SARS)最终死亡的主要病因。
[0003] 在现行工艺中，以临硝基苯甲酰氯（1)和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐（2)为原料，通 过酰氨化反应得到N-苄氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺（3)，经铁粉还原得到N-(2-氨基苯甲 酰基）甘氨酸苄酯（4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯（5)经酰氯化反应得到中间体￠)，再 经钯碳还原氢化还原反应得到西维来司他（7)，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工 艺路线为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，包括： 51、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入 反应容器中，在25-30°C下反应5-7h，其中酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比 为1 :1_3 :1_2，酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比（mol ：ml)为1 :450-550 ;将反应产物 倒入质量分数为18-20被％的盐酸中，在20-30°C下搅拌反应1. 8-2. 5h，其中酰氯与盐酸的 摩尔体积比为（mol ：ml)为1 :270-330 ;反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰 甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH = 7±0. 1，滤出淡黄色固 体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘 氨酸； 52、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、 非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h，其中 N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比 为1 :1-2 ：l-3, N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比 (mol ：ml)为1 :270_330，将反应产物倒入质量分数为4_6 %的盐酸中，搅拌反应5_60min， 其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比（mol :ml)为1 :180-220 ； 反应结束之后，静置分去有机层，水层为中间体溶液，在水层中投入氢氧化钠，升温至 80-90°C搅拌反应1. 5-3h，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与氢氧化钠的摩尔比为 1 :0. 5-1. 2 ;将反应产物冷却并滤出结晶，用质量分数为75-85%的乙醇水溶液溶解，脱色 后得到西维来司他钠； 中间体的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，所述碱类缚酸剂 为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。
3.根据权利要求1或2所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，所述非极性有 机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，在S1 中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :2 :1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，在S2 中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔 比为1 :2 :3。
【文档编号】C07C311/29GK104045587SQ201410166778
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月23日 优先权日:2014年4月23日
【发明者】董来山 申请人:安徽禾益化学股份有限公司
【专利摘要】本发明公开了一种西维来司他钠的新合成方法，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应器反应，倒入稀盐酸中，分去有机层，水层用稀碱调节pH至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层投入氢氧化钠，反应结束将反应产物冷却滤出结晶、溶解、脱色后得到西维来司他钠。本发明的西维来司他钠的新合成方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。
【专利说明】一种西维来司他钠的新合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及西维来司他钠【技术领域】，尤其涉及一种西维来司他钠的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 西维来司他（Sivelestatsodium,商品名Elaspol)，化学名为N-[2_[4_(新戍酰氧 基）苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社（Ono)开发， 于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性 抑制剂。西维来司他钠临床上用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤，该病也 是传染性非典型肺炎（SARS)最终死亡的主要病因。
[0003] 在现行工艺中，以临硝基苯甲酰氯（1)和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐（2)为原料，通 过酰氨化反应得到N-苄氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺（3)，经铁粉还原得到N-(2-氨基苯甲 酰基）甘氨酸苄酯（4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯（5)经酰氯化反应得到中间体￠)，再 经钯碳还原氢化还原反应得到西维来司他（7)，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工 艺路线为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，包括： 51、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入 反应容器中，在25-30°C下反应5-7h，其中酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比 为1 :1_3 :1_2，酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比（mol ：ml)为1 :450-550 ;将反应产物 倒入质量分数为18-20被％的盐酸中，在20-30°C下搅拌反应1. 8-2. 5h，其中酰氯与盐酸的 摩尔体积比为（mol ：ml)为1 :270-330 ;反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰 甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH = 7±0. 1，滤出淡黄色固 体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘 氨酸； 52、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、 非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h，其中 N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比 为1 :1-2 ：l-3, N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比 (mol ：ml)为1 :270_330，将反应产物倒入质量分数为4_6 %的盐酸中，搅拌反应5_60min， 其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比（mol :ml)为1 :180-220 ； 反应结束之后，静置分去有机层，水层为中间体溶液，在水层中投入氢氧化钠，升温至 80-90°C搅拌反应1. 5-3h，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与氢氧化钠的摩尔比为 1 :0. 5-1. 2 ;将反应产物冷却并滤出结晶，用质量分数为75-85%的乙醇水溶液溶解，脱色 后得到西维来司他钠； 中间体的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，所述碱类缚酸剂 为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。
3.根据权利要求1或2所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，所述非极性有 机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，在S1 中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :2 :1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的西维来司他钠的新合成方法，其特征在于，在S2 中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔 比为1 :2 :3。
【文档编号】C07C311/29GK104045587SQ201410166778
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月23日 优先权日:2014年4月23日
【发明者】董来山 申请人:安徽禾益化学股份有限公司
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0访客 来自[中国] 2022年12月19日 12:25不是日本原研药吗？
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