专利名称：3-奎宁环酮的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化合物合成与制备技术领域，尤其涉及3-奎宁环酮的制备方法。
背景技术：
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化学名为(3R)_1_ 氮杂二环[2,2,2]羊烧_3_基(1S)-1-苯基-3，4- 二氧异喧琳-2- (IH)-竣酸酷玻拍酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦上市，2005年在美国上市，2009年在中国上市，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。其中，3-奎宁环酮是用于合成琥珀酸索非那新的一种重要的中间体，同时3-奎宁环酮也是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他嗪及司奎那定等药物的重要中间体，因此研究其合成方法，有助于提高以上药物的产率及使生产成本降低。现有3-奎宁环酮主要通过以下方法进行合成:(1)4-乙烯基吡啶经高锰酸盐氧化、氢化还原、在活化的氧化铝作用下闭环及氧化等反应制得3-奎宁环酮，但其中环合反应条件苛刻(氮气保护、300°C高温)，收率仅10%，不易放大生产；(2) 4-吡啶甲酸经酯化、N-烧基化、氢化还原、Dieckmann缩合等反应得到3-奎宁环酮,其中酯化反应须用大量浓硫酸催化，污染严重，且氢化反应需要IOMPa高压，Pd-C用量大，总收率为39% ; (3) 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率为90.4%，再经N-烷基化和Dieckmann反应得到3-奎宁环酮，总收率为70%。但现有Dieckmann反应均是由1_乙氧羰基甲基_4_哌唳甲酸乙酯在甲苯体系中加热回流脱脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后经过在盐酸溶液体系中回流脱羧，由于反应中会形成固体粘稠物 ，温度降低后，粘稠物会结块，导致搅拌无法进行，影响反应的产物的纯度，且在酸性条件下脱羧完毕后，需用溶剂萃取，旋蒸得到粘稠物质，再经稀盐酸酸化、减压除水、重结晶得到3-奎宁环酮盐酸盐，再经碱中和、溶剂萃取、干燥、过滤、蒸干溶剂得到最终产物，后处理较复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种3-奎宁环酮的制备方法，制备方法操作简单，后处理简单。本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，包括以下步骤:k)m 1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，力口热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；B)将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。优选的，所述步骤B还包括:加热反应后，加入碱进行中和，然后依次进行过滤，萃取，浓缩，干燥，得到3-奎宁环酮。优选的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。优选的，所述低级碱金属醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选的，所述醇为C3 C5的醇类溶剂。优选的，所述酸溶液为盐酸溶液或稀硫酸溶液。优选的，所述醇的加入量为1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯质量的I 20%。优选的，所述步骤A中加热反应的温度为95°C 112°C。优选的，所述步骤B中加热反应的温度为55°C 100°C，加热反应的时间为7 8h。优选的，所述步骤A具体为:将低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液；所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。与现有技术相比，本发明在强碱催化合环阶段，加入醇，有助于胶状物在有机溶剂中的分散，使体系混合均匀，利于反应的顺利进行，减少副产物的产生，进而简化了后处理的过程。实验结果表明，本发明制备方法的收率可达90%，获得产物的纯度大于98%。
图1为本发明实施例1中制备得到的3-奎宁环酮的核磁共振氢谱图；图2为本发明实施例1中制备得到的3-奎宁环酮的核磁共振碳谱图。
具体实施例方式本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，包括以下步骤:A)将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；B)将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的即可。本发明以1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，其为本领域技术人员熟知的1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯，对其来源并无特殊的限制。本发明以低级碱金属醇盐为催化剂，所述低级碱金属醇盐为本领域技术人员熟知的低级碱金属醇盐即可，并无特殊的限制。本发明中所述低级碱金属醇盐优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钠或叔丁醇钾，其中叔丁醇钾的催化活性最强，几乎无副反应的反应， 是最优选的催化剂。所述低级碱金属醇盐与1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯的摩尔比优选为(1.5 2.5):1，更优选为(1.8 2.2):lo本发明以醇与有机溶剂为反应溶剂，其中，所述醇为本领域技术人员熟知的醇类溶液，并无特殊的限制。本发明中所述醇优选为C3 C5的醇类溶剂。所述醇的加入量优选为1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯质量的I 20%，优选为5 15%，更优选为8 10%，此加入量可使底物分散效果较好，副产少，产物收率高。按照本发明，所述步骤A将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，该过程优选为:将低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混和，力口热，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液，加热反应。其中，所述低级碱金属醇盐的加入温度优选为15°C 25°C，步骤A中优选加热至回流状态，然后在搅拌的条件下，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液，然后继续回流反应2 3h。所述步骤A中加热反应的温度即回流的温度优选为95。。 112。。。加热反应结束之后，向其中加入酸溶液进行萃取，得到酮酯盐水溶液。所述酸溶液为本领域技术人员熟知的酸溶液即可，并无特殊的限制。本发明中，所述酸溶液优选为盐酸溶液或稀硫酸溶液，所述盐酸溶液的浓度或稀硫酸溶液的浓度为本领域技术人员熟知的浓度即可，并无特殊的限制，更优选为质量分数为10 38%的盐酸溶液或质量分数为10 30%的稀硫酸溶液。本发明步骤A中加入酸溶液进行萃取优选在温度为15°C 35°C的条件下进行。步骤B以酮酯盐水溶液为原料，所述酮酯盐水溶液为本步骤A中酸溶液萃取后直接得到的溶液即可，并不需要经过处理。本发明步骤B所述酮酯盐水溶液与活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮，所述加热反应的温度优选为55°C 100°C，更优选为80°C 95°C，加热反应的时间优选为7 8h。按照本发明，所述步骤B优选还包括:加热反应后，加入碱进行中和，然后依次进行过滤，萃取，浓缩，干燥，得到3-奎宁环酮。所述碱为本领域技术人员熟知的碱即可，并无特殊的限制。本发明中所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等常用碱中的一种或多种，更优选为氢氧化钠或碳酸钠。为了使中和效果更好，不在短时间内释放大量的热，所述碱优选分批次缓慢加入。本发明中萃取所用溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇、异丁醇或苯，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。所述浓缩的温度为本领域技术人员熟知的温度即可，并无特殊的限制，优选为35°C 50°C，其目的是除去萃取所用的有机溶剂。所述干燥的温度优选为50°C 60°C，干燥的时间优选为3 4h。本发明在强碱催化合环阶段，加入醇，有助于胶状物在有机溶剂中的分散，使体系混合均匀，利于反应的顺利进行，减少副产物的产生，进而简化了后处理的过程。实验结果表明，本发明制备方法的收率可达90%，获得产物的纯度大于98%。为了进一步说 明本发明，以下结合实施例对本发明提供的3-奎宁环酮的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。实施例11.1将4.7mol甲苯和0.07mol 丁醇混合，搅拌，加入0.35mol叔丁醇钾，升温至105°C,在回流的状态下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯与0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完毕，继续回流反应3h，TLC检测显示反应完成，得到的反应混合物用盐酸溶液酸化后，分离出水相，再用0.55mol的10%稀盐酸对有机相进行萃取，合并水相，得到酮酯盐酸盐溶液。1.2将1.1中得到的酮酯盐酸盐溶液与0.83mol活性炭，升温至60°C开始回流，反应7h后TLC检测显示反应完成，降温至30°C，过滤除去活性炭，在滤液中缓慢并且分批次加入1.8mol碳酸钠，pH值为8,过滤后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分离合并有机相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物减压干燥，得到0.178mol3-奎宁环酮，收率为85.6%，纯度为99.12%。利用核磁共振对1.2中得到的3-奎宁环酮进行分析，得到其核磁共振氢谱图与核磁共振碳谱图，如图1和图2所示，其中图1为3-奎宁环酮的核磁共振氢谱图，图2为3-奎宁环酮的核磁共振碳谱图。实施例2 2.1将4.7mol甲苯和0.1lmol 丁醇混合，搅拌，加入0.43mol叔丁醇钾，升温至103°C,在回流的状态下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯与0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完毕，继续回流反应3h，TLC检测显示反应完成，得到的反应混合物用20%硫酸溶液酸化后，分离出水相，再用0.28mol的10%稀硫酸对有机相进行萃取，合并水相，得到酮酯硫酸盐溶液。2.2将2.1中得到的酮酯硫酸盐溶液与0.83mol活性炭，升温至59°C开始回流，反应8h后TLC检测显示反应完成，降温至30°C，过滤除去活性炭，在滤液中缓慢并且分批次加入2.5mol氢氧化钠，pH值为8,过滤后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分离合并有机相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物减压干燥，得到0.189mol3-奎宁环酮，收率为90.2%，纯度为99.75%。实施例33.1将4.7mol甲苯和0.14mol 丁醇混合，搅拌，加入0.48mol叔丁醇钾，升温至100°C,在回流的状态下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯与0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完毕，继续回流反应2h，TLC检测显示反应完成，得到的反应混合物用26%盐酸溶液酸化后，分离出水相，再用0.55mol的10%稀盐酸对有机相进行萃取，合并水相，得到酮酯盐酸盐溶液。3.2将3.1中得到的酮酯盐酸盐溶液与0.83mol活性炭，升温至60.5°C开始回流，反应8h后TLC检测显示反应完成，降温至30°C，过滤除去活性炭，在滤液中缓慢并且分批次加入1.8mol碳酸钠，pH值为8,过滤后,用1.67mol X 3的氯仿萃取三次,分离合并有机相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物减压干燥，得到0.166mol3-奎宁环酮，收率为79%，纯度为99.62%。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。`
权利要求
1.一种3-奎宁环酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: A)将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯； B)将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B还包括: 加热反应后，加入碱进行中和，然后依次进行过滤，萃取，浓缩，干燥，得到3-奎宁环酮。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低级碱金属醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇为C3 C5的醇类溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液或稀硫酸溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇的加入量为1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯质量的I 20%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中加热反应的温度为95。。 112。。。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中加热反应的温度为55°C 100°C，加热反应的时间为7 8h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为: 将低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液；所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
全文摘要
本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；将所述酮酯盐溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。与现有技术相比，本发明在强碱催化合环阶段，加入醇，有助于胶状物在有机溶剂中的分散，使体系混合均匀，利于反应的顺利进行，减少副产物的产生，进而简化了后处理的过程。
文档编号C07D453/02GK103113366SQ20131008055
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月13日 优先权日2013年3月13日
发明者孟庆文, 王武宝, 胡廷峰, 李大川, 焦芬 申请人:济南圣泉唐和唐生物科技有限公司