专利名称：奎宁环衍生物及含有相同化合物的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的治疗上有用的奎宁环氨基甲酸酯衍生物，制备它们的一些方法和含有它们的药用组合物。
按照本发明的结构是具有强效和长效作用的抗毒蕈碱药物。详细地说，这些化合物对毒蕈碱M3受体比对M2受体显示出更高的亲和力和选择性。毒蕈碱受体的M3亚型存在于腺和平滑肌中并介导副交感神经系统对腺的分泌和对内脏平滑肌收缩的兴奋作用(第6章，Cholinergic Transmission，in H.P.Rang等，Pharmacology，ChurchillLivingstone，New York，1995).
因此，众所周知M3拮抗剂可用于治疗具有增加的副交感神经系统张力为特征的疾病，具有过量的腺体分泌或具有平滑肌收缩为特征的疾病(R.M.Eglen and S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469).
这类疾病的实例为呼吸性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度，哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁、频尿、神经性的或不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性的膀胱炎；胃肠疾病如应激性肠综合征、痉挛性大肠炎、憩室炎和消化器官的溃疡；以及心血管疾病如迷走神经性窦心搏徐缓(第7章，Muscarinic ReceptorAgonists and Antagonists，in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版McGraw Hill，NewYork，2001)。
本发明的化合物可单独使用或与通常认为在这些疾病的治疗中是有效的其它药物联合使用。例如，它们可与β2激动剂、类固醇、抗过敏药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂一起同时、分开或顺序给药，用于呼吸性疾病的治疗。
本发明提供新的奎宁环氨基甲酸酯衍生物，其对毒蕈碱M3受体具有有效的拮抗活性，所述化合物归入式(I)所描述的化学结构或其药学上可接受的盐，包括式(II)的季盐。
式(I)代表一类以下通式结构的氨基甲酸酯 其中R1为选自以下的基团苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基；R2为选自以下的基团任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、饱和的或不饱和的环烷基、饱和的或不饱和的环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基；其中在环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基或苯乙基中的碳环部分可任选桥接或稠合到另一个饱和的、不饱和的或芳香的碳环基团上或包含碳原子和1或2个氧原子的环状基团上。
存在于R1和R2中的环状基团可任选被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成环状基团。
p为1或2并且所述氨基甲酸酯基团连接在氮杂双环的2、3或4位上，及其药学上可接受的盐，包括式(II)的季铵盐 其中R1、R2和p如上定义；m为一个0到8的整数；n为一个0到4的整数；A为选自以下的基团-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″如上定义；B为氢原子或选自以下的基团任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、杂芳基或杂环基；R′和R″如上定义；而其中由B代表的环状基团任选被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代卤素、羟基、任选取代的直链或支链低级烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定义；X-为药学上可接受的单价或多价酸的阴离子；包括式(I)或(II)的所有的单一立体异构体或其混合物；前提是式(I)化合物不是二苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯和乙基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯之一。
本发明的另外的目的是提供制备所述化合物的方法；含有有效量的所述化合物的药用组合物；所述化合物在制备治疗易被毒蕈碱M3受体拮抗作用所改善的疾病的药物中的用途；易被毒蕈碱M3受体拮抗作用所改善的疾病的治疗方法，所述方法包括将本发明的化合物给予需要治疗的患者。
在本发明的化合物中，优选R1或R2中至少有一个被取代。特别优选的式(I)或(II)化合物为那些其中当存在于R1中的环状基团为未取代的或仅有一个取代基时，R2具有至少一个取代基的化合物。其中当R2未被取代时，存在于R1中的环状基团具有至少两个取代基的化合物也是优选的。
J.L.G.Nilsson等在Acta Pharm.Suecica，571-76(1968)中描述了一组具有抗疟疾活性的奎宁环氨基甲酸酯衍生物，提到了其中的二苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯和乙基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯。
WO02/00652公开了一组归入式(I)或(II)的通式结构的化合物。在该申请中公开的具体化合物排除在本发明之外。
因此，在如上所述的式(I)的那些化合物中，其中p为2；氨基甲酸酯基团附着在氮杂双环的3位上；并且R1为未取代的茚满基或苯基，其可由一个或两个选自氯、氟、溴、甲基、羟基和氰基的取代基任选取代；则R2不能是以下基团之一未取代的环丙基甲基；未取代的环丁基甲基；未取代的环戊基甲基；任选由甲基或异丙烯基取代的环己基甲基；未取代的环己烯基；未取代的降冰片烯基；未取代的双环[2，2，1]庚烷基；未取代的苯并[1，3]二氧杂环戊基；未取代的2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑基；未取代的苄基；由一个或两个选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基、羟基甲基、氰基、氨基羰基、三氟甲氧基、苄氧基、异丙氧基的取代基取代的苄基；和由三个氟原子取代的苄基。
另外，在如上所述的式(II)的那些化合物中，其中p为2；所述氨基甲酸酯基团附着在具有(3R)-构型的氮阳离子双环(azoniabicyclic)的3位上；
R1为由氟原子或甲基任选取代的苯基；R2为未取代的环己基甲基或由一个或三个氟原子任选取代的苄基；和X-为碘；而序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-不能是甲基。
更具体地说，将下列化合物更明确地排除在本发明的范围之外(3R)-3-(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子(azonia)双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟苄基)苯基氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-(苄基-邻甲苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-1-甲基-3-[邻甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟苄基)-间甲苯基氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[苄基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物当在此使用时，烷基、链烯基或炔基基团或部分可为直链或支链并可为典型的低级烷基、链烯基或炔基。低级烷基含有1到8个碳原子，优选含1到6个碳原子。实例包括甲基、乙基、丙基(包括异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。更优选的低级烷基含有1到4个碳原子。低级链烯基或炔基含有2到8个碳原子，优选含有2到6个碳原子。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、4-戊烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。更优选低级链烯基或炔基含有2到4个碳原子。
此中所述的任选取代的低级烷基、链烯基或炔基包括如上定义的直链或支链低级烷基、链烯基或炔基，其可为未取代的或在任何位置被一个或多个取代基所取代，如被1、2或3个取代基所取代。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以相同或不同。所述取代基通常为卤原子，优选氟原子，以及羟基或烷氧基。
此中所述的烷氧基和烷硫基为典型的低级烷氧基和烷硫基，即含有1到8个碳原子的基团，优选含1到6个碳原子而更优选含1到4个碳原子，烃链为支链或直链并任选被一个或多个，如被1、2或3个取代基在任何位置上取代。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以相同或不同。所述取代基通常为卤原子(最优选氟原子)和羟基。优选的任选取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。优选的任选取代的烷硫代基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
此中所述的环状基团包括，除非另外说明，碳环和杂环基团。所述环状基团可含有一个或多个环。碳环基团可为芳族的或脂环族的，例如环烷基。杂环基团也包括杂芳基。
此中所述的环烷基和脂环族基团，除非另外说明，一般含有3到7个碳原子。3到7个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
当在此使用时，芳基一般含有5到14个，优选5到10个碳原子。芳基的实例包括苯基和萘基。
此中所述的杂环或杂芳基一般为5到10元环状基团，例如5、6或7元环状基团，含有一个或多个选自N、S或O的杂原子。一般存在1、2、3或4个杂原子，优选1或2个杂原子。杂环或杂芳基可为一个单环或两个或更多个稠合的环，其中至少一个环含有杂原子。杂环基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基和噻吩基。杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基和吡唑基。
当在此使用时，卤原子包括氟、氯、溴或碘原子，一般为氟、氯或溴原子。
当在此使用时，术语药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括有无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸和有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
在本发明的季铵化合物中，包括那些式(II)所代表的化合物，与N原子上的正电荷相关的等当量的阴离子(X-)。X-可为各种矿物酸的阴离子如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或为一种有机酸的阴离子如乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、甲酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、马来酸根、草酸根或琥珀酸根。更优选X-为氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲磺酸根。
按照如上定义的本发明的优选式(I)化合物为那些化合物，其中R1为选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基的基团；存在于R1中的环状基团任选被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-、NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成碳环基团；也优选如上定义的式(I)化合物，其中R2为选自以下的任选取代的基团低级烷基、低级链烯基、低级炔基、饱和的或不饱和的环烷基、苯基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基或一个饱和的或不饱和的环烷基甲基，所述环烷基甲基至少有一个取代基并选自取代的环丙基甲基、取代的环丁基甲基和取代的环戊基甲基；存在于R2中的环状基团的取代基为一个、两个或三个选自以下的取代基卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成碳环基团；按照如上定义的本发明的优选的式(II)化合物为那些化合物，其中R1为选自以下的基团苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基，存在于R1中的环状基团任选被一个到三个选自以下的取代基所取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基和氰基。
在特别优选的实施方案中，R1为选自以下的基团苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基和2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基。
也优选如上定义的那些式(II)化合物，其中R2为戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、环戊基、环己基或环己基甲基，存在于R2中的环状基团可由一个到三个选自以下的取代基任选取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基和氰基。
在特别优选的实施方案中，R2为选自以下的基团3-氟苄基、2，4，5-三氟苄基、3，4，5-三氟甲基、5-溴噻吩-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基苄基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基和环戊基。
进一步优选的式(II)化合物为那些化合物，其中A为-CH2-，m和n皆为0，而B为选自以下的基团任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、杂芳基或杂环基；R′和R″如上定义；并且其中B代表的环状基团任选被一个、二个或三个选自以下的取代基取代卤素、羟基、任选取代的直链或支链低级烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定义；在式(II)的其他实施方案中，A为-CH2-，B如上定义并且m或n至少有一个不为0。
也优选那些式(II)化合物，其中B为噻吩-2-基或苯基，其任选被一个到三个选自以下的取代基取代卤原子，或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3。最优选其中B为苯基、4-氟苯基、3-羟基苯基或噻吩-2-基的化合物。在特别优选的式(II)化合物中，n＝0或1；m为1到6的整数；而A为-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基团。最优选其中m为1、2或3而A为-CH2-、-CH＝CH-或-O-基团的化合物。
优选在式(II)化合物中，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-为选自以下的基团3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基和甲基。
在式(II)化合物的优选的实施方案中，X-代表氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根阴离子。
也优选这样的式(I)或(II)化合物，其中p为2和/或其中氮杂双环在3-位被取代。
式(I)所代表的本发明化合物及其如式(II)所代表的盐可具有一个或多个不对称碳原子。包括所有可能的立体异构体如其中在氮杂双环的3-位碳具有R或S构型的式(I)或(II)化合物。所有单个的异构体和所述异构体的混合物都在本发明的范围内。
用以下的式(I)化合物阐述本发明的一般范围。
1 (3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯2 间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯3 (3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯4 环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯5 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯6 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯7 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯
8 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯9 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯10 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯11 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯12 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯13 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯14 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯15 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯16 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯17 环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯18 苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯19 苄基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯20 苄基对甲苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯21 丁基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯22 苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯23 苯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯24 戊基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯25 戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯26 苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
27 丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯28 双-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯29 呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯30 烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯31 环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯32 呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯33 双-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯34 苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基酯35 苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯36 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯37 环戊基-(5-乙基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯及其药学上可接受的盐。
用以下通式(II)的盐阐述本发明的一般范围。
1 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物
7 (3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物8 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物9 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐10 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐11 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷甲酸盐12 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐13 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物14 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐15 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物16 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐17 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐18 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
19 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐20 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐21 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐22 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物23 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐24 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐25 (3R)-3-[环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐26 3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物27 1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物28 3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物29 3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物30 3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物31 3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物
32 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物33 1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物34 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物35 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物36 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物37 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物38 3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物39 3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物40 1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物41 1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物42 3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐43 1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐44 1-烯丙基-3-(R)(苯基-噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐45 3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物
46 1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物47 3-(R)(双-噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物48 3-(R)(双-噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物49 1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐50 3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐51 3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐52 1-烯丙基-3-(R)(双-呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐53 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物54 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物55 (3R)-3-[环戊基-(5-乙基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物特别优选的单个式(I)化合物包括1 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯2 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯3 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯4 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯5 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯6 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯7 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯8 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯9 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯10 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯11 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯12 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯13 环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯14 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯特别优选的单个式(II)化合物包括1 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物7 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐8 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐9 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐10 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐11 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐12 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐13 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐14 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐15 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
16 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐17 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐18 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐19 (3R)-3-[环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐20 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物21 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物22 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷甲酸盐23 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物24 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物25 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物本发明也提供制备式(I)和(II)化合物的方法。
通式(I)化合物可通过以下流程阐述的方法(a)进行制备，该方法在实验部分中详述。
在式(I)、(III)和(IV)中，R1、R2和p如前定义。
通式(III)化合物可由相应的仲胺按照以下在文献中描述的标准方法(b)进行制备。
商业上不能获得的通式(V)化合物可按照标准方法合成进行制备，如苯胺的烷基化或还原烷基化。例如，其中R1为取代的噻吩-2-基甲基或取代的呋喃-2-基甲基而R2如前定义的胺可通过还原烷基化获得。用相应的伯胺处理相应的醛形成亚胺，然后用MeOH中的硼氢化钠还原得到所述仲胺。
用本领域已知的方法转化式(I)的氨基甲酸酯为药学上可接受的盐。一般用无机或有机酸如富马酸、酒石酸、甲酸、琥珀酸或盐酸处理式(I)的氨基甲酸酯。
通式(II)的季铵衍生物可如以下流程所述，通过使式(VI)的烷基化剂与通式(I)的化合物反应进行制备。在式(I)、(II)和(VI)中R1、R2、A、B、X、n、m和p如前定义。
在式(VI)中，W为任何适宜的离去基团，如上定义的X基团。优选W为X基团。
可通过两个不同的实验方法(c)和(d)进行该烷基化反应，所述方法(c)和(d)在以下的实验部分中描述。特别是方法(d)提供了一种新的实验方法，采用固相提取方法学允许平行制备几种化合物。如果W为一个非X基团，则可按照标准方法，用所需的阴离子X-取代阴离子W-，由方法(c)或(d)的产品通过交换反应制备式(II)的季铵盐。
在实验部分描述方法(c)和(d)。商业上不能获得的通式(VI)的化合物可按照标准方法通过合成获得。例如，其中n＝0而A＝-O-、-S-或-NR4(其中R4如上定义)的化合物可通过相应的醇、硫醇或胺衍生物或其钠盐或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷基化剂反应进行制备，其中W可为卤素而Y可为卤素或磺酸酯。在另一个实例中，其中n＞＝1的通式(VI)化合物可由通式(VII)的相应的醇衍生物通过已知方法进行合成。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)式(IV)化合物可为
描述于WO93/15080中的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷，描述于Grob，C.A.等，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，描述于Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283并且商业上可从CU Chemie Uetikon GmbH获得的(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或(3S)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
制备的化合物的结构通过1H-NMR和MS证实。用Varian300MHz仪器记录NMR并且化学位移表示为内标四甲基硅烷的百万分之几(δ)。在Waters仪器上采用反相色谱，通过HPLC测定它们的纯度。在Hewlett Packard仪器上通过电喷雾离子化质谱获得分子离子。在Gilson仪器上进行HPLC-MS实验，该仪器装备了二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脱气机(Gilson 864)；注射-分馏收集器(Gilson liquid handler215)；两个注射模块，分析的和制备的(Gilson 819)；电子阀(GilsonValvemate 7000)；1/1000分离机(Acurate by LC packings)；补充泵(make-up pump)(Gilson 307)；二极管阵列检测器(Gilson 170)和MS检测器(Thermoquest Finnigan aQa，一种具有ES和APCI离子化模式的四极质谱仪)。通过IBM PC控制HPLC-MS仪器。
方法(a)实施例1丁基苯基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.65g(28.50mmol)钠加入到70ml干燥的甲苯中。剧烈搅拌下回流该悬浮液。当所有的钠融化时，加入3.60g(28.30mmol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷并持续搅拌2小时，这时所有的钠反应形成醇化物。然后缓慢加入溶解于30ml甲苯中的6.00g(28.30mmol)的苯基丁基氨基甲酰氯(中间体1-1)。回流该混合物1小时，然后在室温下搅拌该反应物过夜。过滤该悬浮液并蒸发滤液。将乙醚加入到该残余物中并搅拌10分钟。过滤该悬浮液并在真空下浓缩得到7.18g的棕色油状物。通过柱层析纯化该产物(硅胶，氯仿/乙醇/氨水140∶8∶1)得到1.78g(5.89mmol)(22％)的纯产物，通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS[M+1]+303.
实施例2环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.57g(24.59mmol)钠加入到70ml无水甲苯中。在剧烈搅拌下回流该悬浮液。当所有的钠融化时，加入3.11g(24.42mmol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷并搅拌2小时，这时所有的钠反应形成醇化物。然后缓慢加入溶解于30ml甲苯中的4.96g(20.35mmol)的环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯(中间体1-2)。回流该混合物5小时，然后在室温下搅拌该反应物过夜。过滤该悬浮液，用水洗涤滤液。用20％HCl提取有机层，用8N NaOH碱化水层，用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。通过柱层析纯化得到的油状物(硅胶，氯仿/乙醇/氨225∶8∶1)，得到2.25g(6.73mmol)(33％)的纯产物，通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,63(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H).；MS[M+1]+335.
实施例3苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]辛-4-基酯的制备在氮气下，在一个双颈烧瓶中放入3ml THF和150mg(1.33mmol)的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。将该悬浮液冷却到-60℃并滴加入0.7ml(1.46mmol)的LDA。在滴加完后使温度上升到0℃并保持2小时。用30分钟加入在2ml THF中的苄基苯基氨基甲酰氯295mg(1.20mmol)。使该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌18小时。过滤该悬浮液并在减压下浓缩滤液。用二氯甲烷和水提取该残余物。用2N HCl提取所述有机层并用8N NaOH碱化水层，用二氯甲烷提取。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发。通过HPLC-MS纯化获得的油状物(162mg)得到4.86mg(0.015mmol)1.3％的纯产物，为一种甲酸酯，通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1,86(m，4H)，2.65(s，2H)，2.77(bs，2H)，3.03(bs，2H)，4.84(s，2H)，7.14-7.32(m，10H).8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+323.
实施例4间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.69g(30mmol)钠(小批量)加入到140ml干燥的甲苯中并在剧烈搅拌下回流该悬浮液。当所有的钠融化时，分5批加入3.78g(29.73mmol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，回流获得的悬浮液2小时，这时所有的钠反应形成醇化物。然后缓慢加入溶解于60ml甲苯中的8.11g(25.85mmol)的间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰氯(中间体1-3)。回流获得的混合物3小时，然后在室温下搅拌64小时以上。然后，过滤该反应混合物并用2N HCl(2×125ml)提取获得的溶液。合并水层，用固体碳酸钾碱化并用氯仿提取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱层析纯化获得的油状物(6.30g)(硅胶，氯仿/乙醇5∶1)得到3.05g(29.2％)的纯产物，为一种油状物。通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.40(m，1H)，1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.32(s，3H)，2.60-2.90(m，5H)，3.17-3.26(m，1H)，4.78-4.83(m，1H)，4.86(s，2H)，6.82-7.0(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.15-7.25(m，2H).
MS[M+1]+405
实施例5[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.7g(0.018mol)的氢化钠(在矿物油中的60％的分散液)和1.8g(0.014mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在70ml甲苯中的混合物回流2小时以便形成醇化物。获得一种白色固体的悬浮液。缓慢加入溶解于30ml甲苯中的4.5g(0.014mol)的[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯。回流获得的混合物2小时，并在室温下搅拌64小时以上。然后，冷却该反应混合物至0-5℃，并在搅拌下小心地加入75ml水。分离有机相并用2N HCl(2×75ml)提取。合并水相，用2N NaOH碱化，用甲苯(2×75ml)提取。合并有机相，并浓缩该溶液至干。将获得的油状产物(1.80g)与从前制备的0.3g合并，并通过柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH90∶10∶1作为洗脱剂)得到1.1g(13.7％的总产率)的标题产物，为一种油状物。通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(m，1H)，1.48(m，1H)，1.60(m，2H)，1.89(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.85(m，7H)，3.07(m，1H)，3.20-3.45(m，2H)，4.45-4.65(m，3H)，6.84(m，1H)，7.05-7.30(m，4H)，7.33(m，1H).
MS[M+1]+403.
按照方法(b)由相应的胺开始制备[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯。
方法(b)按照文献M.Saraswati等，Drug Development Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；GB1246606；US2762796中描述的方法制备通式(III)的氨基甲酰氯。
制备1中间体l-1---丁基苯基氨基甲酰氯的制备在搅拌下，向冷却到10℃的6.72g(45mmol)丁基苯基胺的50ml二氯甲烷溶液中缓慢加入在40ml二氯甲烷中的6.67g(22.5mmol)的三光气。让该反应在室温下持续27小时。蒸发溶剂并用正己烷提取残余物两次。在真空下浓缩该有机溶液，得到9.11g(43.03mmol)的黄色油状物(96％).
1H-NMR(CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，2H)，1,6(m，2H)，3,7(m，2H)，7,2-7,4(m，5H).
制备2中间体l-2---环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯的制备在搅拌下，于10℃向5.0g(27.58mmol)环戊基噻吩-2-基甲基胺的40ml二氯甲烷溶液中缓慢加入在35ml二氯甲烷中的4.09g(13.79mmol)的三光气。让该反应在室温下持续64小时，回流4小时并在室温下再反应25小时。蒸发溶剂并用正己烷提取残余物。浓缩该有机溶液，得到4.96g(20.34mmol)的棕色油状物(74％).
1H-NMR(CDCl3)δ1,4(m，8H)，4,2(bs，1H)，4,5(m，2H)，6,8-7,3(m，3H).
制备3中间体l-3---间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰氯的制备在搅拌下，向冷却到-10℃的6.5g(25.87mmol)间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺(中间体l-7)的45ml二氯甲烷溶液中缓慢加入在25ml二氯甲烷中的3.84g(12.94mmol)的三光气。让该反应物温热至室温，在该温度下搅拌2小时，然后回流10小时。此后在所述过程中形成的固体溶解。蒸发溶剂并在-25℃下用正己烷处理残余物。分离可溶性部分并过滤。在真空下浓缩滤液，得到8.2g油状物。通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，4.85(s，2H)，6.70-7.10(m，3H)，7.10-7.40(m，3H).
制备4中间体l-4---3-氟苯基-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰氯的制备在搅拌下，向冷却到-10℃的3.4g(13.30mmol)的3-氟苯基-(3，4，5-三氟苄基)胺(中间体l-8)的25ml二氯甲烷溶液中缓慢加入在15ml二氯甲烷中的2.0g(6.70mmol)的三光气溶液。让该反应物温热至室温并在该温度下搅拌17小时。然后过滤在所述过程中形成的固体并在真空下浓缩滤液。在-25℃下用正己烷处理获得的残余物。分离可溶性部分并过滤。在真空下浓缩滤液至干，得到2.65g(62.8％)油状标题产物。通过1H-NMR证实其结构。
1H-NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，6.70-7.0(m，4H)，7.0-7.20(m，1H)，7.25-7.45(m，1H).
制备5-12在本发明中按照方法(b)已制备的通式(III)化合物的一些其它实例为(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氯环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰氯[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰氯(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酰氯(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氯(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰氯[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯制备13中间体l-5---[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺的制备向4.82g(26.6mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺和3.0g(27.2mmol)的5-甲基呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)的65ml乙醇溶液中加入18.3g分子筛(0.3nm)并回流该混合物4小时。然后冷却该反应混合物至室温并过滤。真空下浓缩获得的溶液，得到一种油状物。将该油状物溶解于65ml甲醇中并小批量加入1.01g(26.6mmol)NaBH4，维持反应温度在室温下。在该温度下搅拌所述混合物16小时以上。然后在真空下蒸发溶剂并用150ml水处理该残余物和用乙醚提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到6.05g(82.6％)油状标题产物。
MS[M+1]+2761H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.70-2.95(m，4H)，3.75(s，2H)，3.85(two singlets，6H)，5.85(m，1H)，6.02(m，1H)，6.70-6.85(m，3H).
制备14中间体l-6---(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)胺的制备向2g(13.6mmol)2，4，5-三氟苯基胺和2.66g(13.9mmol)的5-溴噻吩-2-甲醛的30ml乙醇溶液中加入9.4g分子筛(0.3nm)并回流该混合物20小时。然后冷却该反应混合物至室温，过滤并在真空下蒸发溶剂。将获得的油状物溶解于30ml甲醇中并小批量加入0.51g(13.6mmol)NaBH4，维持反应温度在室温下。在该温度下搅拌所述混合物20小时以上。然后在真空下蒸发溶剂并用100ml水处理该残余物和用乙醚提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到3.2g油状物。将该3.2g油状物与在后来制备中获得的3.5g合并，通过硅胶层析，以己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1的混合物作为洗脱剂纯化获得的总产物(6.7g)。合并适宜的流分，得到0.95g油状的标题产物(总产率8.2％)。
MS[M+1]+321，3231H-NMR(CDCl3)δ4.10(bs，NH，1H)，4.40(s，2H)，6.40-6.65(m，1H)，6.75-7.10(m，3H).
制备15中间体l-7---间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺的制备向间甲苯基胺(3.26g3.27ml，30.5mmol)和2，4，5-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)的60ml乙醇溶液中加入21g分子筛(0.3nm)并回流该混合物3小时。然后冷却该反应混合物至室温并过滤。在真空下浓缩获得的溶液，得到一种油状物。将该油状物溶解于60ml甲醇中并小批量加入1.15g(30.5mmol)NaBH4，维持反应温度在室温下。在该温度下搅拌所述混合物16小时以上。然后在真空下蒸发溶剂并用100ml水处理该残余物和用乙醚提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到6.5g(84.8％)油状的标题产物(在低温下固化)。通过1H-NMR和MS证实其结构。
GC/MS[M]+2511H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，4.0(bs，1H)，4.35(s，2H)，6.35-6.65(m，3H)，6.85-7.40(m，3H).
制备16中间体l-8---(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)胺的制备将3.7g(3.2ml，33.3mmol)3-氟苯基胺、2.5g(11.1mmol)5-(溴甲基)-1，2，3-三氟苯和1.53g(11.1mmol)碳酸钾在30ml甲苯中的混合物回流5小时并在室温下搅拌16小时以上。然后过滤该反应混合物并用甲苯洗涤获得的固体。合并甲苯溶液，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩至干，得到5.0g的油状残余物。用二乙基醚处理该油状物并通过过滤分离获得的固体并弃去。浓缩滤液至干并在减压下通过Kugelrohr蒸馏纯化。在蒸馏过量的3-氟苯基胺(0.15mm Hg，炉温100℃)后，蒸馏得到2.40g(84.8％)的标题产物(0.15mm Hg，炉温175-200℃)。通过MS和1H-NMR证实其结构。
GC/MS[M]+2551H-NMR(CDCl3)δ4.30(s，2H)，4.0-4.50(bs，1H)，6.20-6.55(m，3H)，6.80-7.25(m，3H).
3-氟苯基-(3，4，5-三氟苄基)胺也可从3，4，5-三氟苯甲醛和3-氟苯基胺开始通过还原烷基化进行制备。
制备17-22在本发明中已经制备的式(V)化合物的其它一些实例为(3-氟苄基)-(3-氟苯基)胺环己基甲基-(2-氟苯基)胺(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺方法(c)实施例6(3R)-3-(双-噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷，溴化物的制备将0.54g(1.5mmol)双噻吩-2-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛-3-基酯、7.5ml四氢呋喃和0.46g(2.25mmol)2-(3-溴丙基)噻吩混合。回流该溶液4小时并在室温下搅拌116小时。加入乙醚并搅拌该悬浮液30分钟。提取溶剂并加入更多的乙醚。重复该程序几次以便排除烷基化剂。最后过滤该悬浮液并在真空烤箱中干燥残余物。得到0.69g(1.22mmol)(81％)产物。
1H-NMR(DMSO-d6)1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+487；mp143℃.
实施例7(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物的制备将0.300g(0.742mmol)间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛-3-基酯、7.0ml四氢呋喃和0.253g(1.258mmol)(2-溴乙氧基)苯混合。回流该溶液55小时并在室温下搅拌16小时以上。然后在真空下蒸发溶剂。加入乙醚并搅拌该混合物得到一种固体。用乙醚处理该固体几次以便排除残余的烷基化剂。最后过滤该悬浮液并用乙醚洗涤获得的固体并干燥。得到0.34g(75.5％)产物。
m.p.137.3-139.1℃MS[M-Br]+5251H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，1H)，1.70-2.05(m，3H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.40-3.80(m，6H)，3.95-4.10(m，1H)，4.44(m，2H)，4.90(m，2H)，5.01(m，1H)，6.95-7.30(m，7H)，7.30-7.60(m，4H).
实施例8(3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物的制备将0.300g(0.7mmol)[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛-3-基酯溶解于5ml氯仿和3.5ml乙腈中。向该溶液中加入0.30ml(0.423g，3.5mmol)烯丙基溴并在室温下、氮气中搅拌该混合物21小时。蒸发溶剂。用乙醚处理该残余物几次获得一种油状物。将该油状物溶解于氯仿中并蒸发至干，得到0.365g(94.8％)的标题产物。
MS[M-Br]+469
方法(d)实施例9(3R)-1-庚基-3-(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐将30mg(0.08mmol)苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮阳离子双环[2 2.2]辛-3-基酯溶解于1ml DMSO中。向该溶液中加入75mg(0.40mmol)庚基溴。在室温下搅拌过夜后，通过固相提取方法用阳离子交换Mega Bond Elut柱纯化该混合物，预先用0.1M NaH2PO4缓冲液调至pH＝7.5。将该反应混合物上样到所述柱上并先用2ml DMSO洗涤，然后用5ml乙腈洗涤三次，冲洗掉所有的原料。用5ml 0.03MTFA溶液(在乙腈∶氯仿(2∶1)中)洗脱所述铵衍生物。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)中和该溶液，过滤并蒸发至干。得到12mg(34％)标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441在本发明的范围内也包括药用组合物，该组合物含有至少一种作为活性成分的通式(I)或(II)的奎宁环衍生物与一种药学上可接受的载体或稀释剂。优选将所述组合物制备为适宜口服给药的形式。
所述药学上可接受的载体或稀释剂与一种或多种所述活性化合物混合形成本发明的组合物本质上是众所周知的并且实际上使用的赋形剂尤其取决于所述组合物预期的给药方法。
本发明的组合物优先采用口服给药的方法。在此情形中，口服给药的组合物可为片剂，薄膜包衣片、液体吸入剂、粉末吸入剂和吸入气雾剂的形式；全部含有一种或多种本发明的化合物；此类制剂可用本领域已知的方法进行制备。
可用于制备所述组合物的稀释剂包括液体和固体稀释剂，它们与活性成分是适配的，如果需要，可与着色剂或调味剂一起配制。片剂或薄膜包衣片一般含有在0.1mg和500mg之间的活性成分，优选含有0.5到200mg的活性成分。所述吸入组合物可含有在1μg和1000μg之间的活性成分，优选含有10到800μg的活性成分。在人的治疗中，通式(I)或(II)的化合物的剂量将取决于所需的效果和治疗的持续时间；成人剂量对于片剂一般在每天0.5mg和300mg之间，对于吸入组合物一般在每天10μg和800μg之间。
本发明化合物，或含有它们的药用组合物可与β2激动剂、类固醇、抗变应性药物和/或磷酸二酯酶IV抑制剂一起同时、分开或顺序使用，以治疗呼吸性疾病。
药理作用以下实施例论证了本发明化合物的优良的药理活性。按照如下所述获得对人毒蕈碱受体结合的结果和在豚鼠的支气管痉挛试验中的结果。
人毒蕈碱受体研究按照Waelbroeck等(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273进行[3H]-NMS对人毒蕈碱受体的结合试验。在25℃进行分析。使用得自表达人毒蕈碱M3受体基因的稳定转染的中国仑鼠卵巢(Chinesehamster Ovary)-K1细胞(CHO)的膜制剂。
为了测定IC50，将膜制品悬浮在DPBS中使M3亚型的终浓度为89μg/ml。将所述膜悬浮液与氚化化合物一起孵育60分钟。在孵育后通过过滤分离膜片段并测定结合的放射活性。通过加入10-4M阿托品测定非特异性结合。以双份样品分析至少六个浓度，得到各置换曲线。结果显示本发明的化合物对毒蕈碱M3受体具有高亲和力。本发明的优选化合物对M3受体具有低于35nM的IC50(nM)值，最优选低于10nM。
相对于M2受体而言，本发明的优选化合物也显示对M3受体的高选择性。因此IC50M2/IC50M3的比率高于5，优选高于10，最优选高于15。
对豚鼠的支气管痉挛试验按照H.Konzett和F.Rssler(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195，71-74进行该项研究。使测试药物的水溶液成雾状并通过麻痹通气给雄性豚鼠吸入(Dunkin-Hartley)。在给药前和给药后测定支气管对静脉内乙酰胆碱攻击的反应并且将肺部抵抗在几个时间点的变化表示为支气管痉挛抑制的百分率。
本发明的化合物显示支气管扩张活性，具有高效和长效的作用。
从以上描述的结果来看，本领域的普通技术人员很容易明白本发明的化合物具有优良的抗毒蕈碱活性(M3)，因此用于治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病，包括呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病、支气管炎、哮喘、支气管过度反应和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁、频尿、神经性膀胱、夜遗尿、不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病如应激性肠综合征、痉挛性大肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管疾病如迷走神经性诱导的窦心搏徐缓。例如，将本发明的化合物用于治疗呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁和neuripenia频尿中的频尿、神经性膀胱、夜遗尿、不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病如应激性肠综合征、痉挛性大肠炎和憩室炎。
本发明进一步提供通式(I)或(II)的化合物或含有通式(I)或(II)化合物的药学上可接受的组合物在人或动物体内的治疗方法中的用途，特别是治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病。
本发明进一步提供通式(I)或(II)的化合物或含有通式(I)或(II)化合物的药学上可接受的组合物在制备治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病的药物中的用途。
另外，式(I)或(II)的化合物和含有式(I)或(II)化合物的药用组合物可在治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病的方法中使用，所述方法包括给予需要此类治疗的人或动物患者有效量的式(I)或(II)的化合物或含式(I)或(II)化合物的药用组合物。
另外，式(I)或(II)的化合物和含有式(I)或(II)化合物的药用组合物可与有效治疗此类疾病的其它药物联合使用。例如与β2激动剂、类固醇、抗变应性药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂一起同时、分开或顺序使用，以治疗呼吸道疾病。
因此，本发明提供含有以下的可同时、分开或顺序使用的成分的组合产品(i)按照本发明的化合物；和(ii)另一种有效治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病或紊乱的化合物。
在治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病或紊乱中有效的化合物(ii)可为β2激动剂、类固醇、抗变应性的药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂。最好，所述产品同时、分开或顺序使用以治疗呼吸道疾病。
将通过以下实施例进一步阐述本发明。仅通过阐述的方式给出实施例而不能解释为对本发明的限制。
实施例10(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。得量为3.0g，39.1％。
MS[M+1]+3731H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.35(m，1H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.55-2.85(m，5H)，3.18-3.27(m，1H)，4.79-4.90(m，1H)，4.90(s，2H)，6.85-7.10(m，5H)，7.22-7.35(m，3H).
实施例11(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.32g，69.2％。
m.p.142.8-143.6℃MS[M-Br]+4931H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.23(m，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.40-3.75(m，6H)，3.95-4.10(m，1H)，4.44(m，2H)，4.90-5.10(m，3H)，6.90-7.25(m，8H)，7.25-7.45(m，5H).
实施例12(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.24g，52.1％。
m.p.64.5-66.0℃MS[M-Br]+4911H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.65(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.20(m，1H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90-5.10(m，3H)，7.05-7.45(m，13H).
实施例13(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.32g，72.5％。
m.p.113.1-114.8℃MS[M-Br]+5231H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.18(m，1H)，2.26(s，3H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90(m，2H)，4.98(m，1H)，7.0-7.15(m，2H)，7.15-7.40(m，7H)，7.40-7.60(m，2H).
实施例14(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。得量为0.33g，8.8％。
MS[M+1]+4091H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，4H)，2.02(m，1H)，2.60-3.05(m，5H)，3.25-3.40(m，1H)，4.70-4.82(m，2H)，4.85-4.90(m，1H)，6.80-7.10(m，4H)，7.20-7.40(m，2H).
实施例15(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.16g，75％。
m.p.173.9-175.5℃MS[M-Br]+5291H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.05(m，4H)，2.24(m，1H)，3.25-3.85(m，7H)，4.03(m，1H)，4.45(m，2H)，4.95(m，2H)，5.04(m，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.45(m，7H).
实施例16环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。得量为3.15g，42.3％。
MS[M+1]+3611H-NMR(CDCl3)δ0.80-1.05(m，2H)，1.05-1.80(m，13H)，2.0(m，1H)，2.55-3.05(m，5H)，3.15-3.30(m，1H)，3.40-3.60(m，2H)，4.7O-4.85(m，1H)，7.05-7.35(m，4H).
实施例17(3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.38g，81.4％。
m.p.73.1-74.5℃MS[M-Br]+4811H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.0(m，2H)，1.0-1.20(m，3H)，1.20-1.45(m，1H)，1.45-1.80(m，6H)，1.80-2.20(m，4H)，3.05-3.20(m，1H)，3.30-3.85(m，8H)，3.90-4.10(m，1H)，4.35-4.50(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.20-7.55(m，6H).
实施例18(3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.34g，73％。
m.p.73.3-74.1℃MS[M-Br]+4791H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.45(m，6H)，1.50-2.20(m，12H)，2.57(m，2H)，2.90-3.0(m，1H)，3.10-3.65(m，8H)，3.75-3.95(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，7.20-7.55(m，9H).
实施例19[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。得量为3.5g，61.2％。
MS[M+1]+4291H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.50(m，1H)，1.50-1.64(m，1H)，1.64-1.78(m，1H)，1.78-1.94(m，1H)，2.05(m，1H)，2.27(two singlets，3H)，2.64-2.84(m，5H)，2.84-2.98(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.35-3.60(m，2H)，3.82(s，6H)，4.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.76(m，1H)，5.89(m，1H)，6.03-6.13(m，1H)，6.60-6.82(m，3H).
实施例20(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷甲酸酯按照方法a和c合成标题化合物。在方法c中使用的烷基化剂为5-溴戊酸乙酯。
通过制备性HPLC/MS纯化获得的一份270mg产物，得到53mg作为甲酸酯的纯产物。
MS[M-HCOO]+5571H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(m，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.75-2.10(m，4H)，2.14-2.28(m，1H)，2.24(s，3H)，2.38(m，2H)，2.68(m，2H)，3.0-3.90(m，10H)，3.71 and3.73(two singlets，6H)，4.03-4.10(m，2H)，4.31-4.48(m，2H)，4.80-5.0(m，1H)，6.03(m，1H)，6.27(m，1H)，6.64-6.88(m，3H)，8.34(s，1H).
用于纯化的HPLC-MS条件柱Symmetry C18，100A，5μm19×100mm，Waters.
流动相A(H2O0.1％HCOONH4，pH＝3)和B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，B19％→34％。
实施例21(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。
通过制备性HPLC/MS纯化获得的一份158mg产物，得到16mg作为甲酸酯的纯产物。
MS[M+1]+475，477用于纯化的HPLC-MS条件柱Symmetry C18，100A，5μm19×100mm，Waters.
流动相A(H2O0.1％HCOONH4，pH＝3)和B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，B10％→35％。
实施例22(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为0.8g，10.8％。
MS[M+1]+3891H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.25(m，2H)，1.45-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，1H)，1.87(s，3H)，2.0-2.05(two singlets，3H)，2.40-3.0(m，5H)，3.10-3.40(m，1H)，4.65-5.0(m，3H)，6.72(m，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.12(m，1H).
实施例23(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.5g，84.7％。
MS[M-Br]+5091H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.45(m，1H)，1.60-2.20(m，10H)，2.90-3.10(m，1H)，3.30-3.85(m，6H)，3.90-4.20(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.75-5.15(m，3H)，6.78(m，1H)，6.90-7.20(m，6H)，7.35(m，3H).
实施例24(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1.9g，25.7％。
MS[M+1]+3911H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(m，4H)，2.01(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，3.22(m，1H)，3.88(s，3H)，4.70-4.90(m，3H)，6.70-6.95(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)，7.26(m，1H).
实施例25(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为1.9g，97.1％。
MS[M-Br]+5071H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，1H)，1.65-2.05(m，3H)，2.10-2.30(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，4.80(m，2H)，5.0(m，1H)，6.42(m，1H)，6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，3H)，7.20-7.50(m，7H)，7.58(m，1H).
实施例26(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成标题化合物。通过柱层析(硅胶，氯仿/乙醇5∶1作为洗脱剂)纯化获得的200mg产物，得到34mg纯样品。
MS[M+1]+3731H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.40(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.85-2.05(m，1H)，1.90(s，3H)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.70-3.05(m，5H)，3.25-3.32(m，1H)，4.20-4.50(m，4H)，4.85(m，1H)，5.85-6.15(m，3H).
实施例27(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成标题化合物。最后一步的得量为0.4g，51.3％。
MS[M-Br]+4431H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，4H)，2.20(s，3H)，2.25-2.30(m，1H)，2.77(m，2H)，3.15-3.70(m，7H)，3.82(m，1H)，3.90(m，2H)，4.45-4.65(m，2H)，4.85-5.05(m，1H)，5.56-5.66(m，2H)，5.90-6.10(m，1H)，6.87(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.36(m，1H).
实施例28苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1000mg，18％。
1H-NMR(CDCl3)δ1,3-1,7(m，4H)，1,9(s，1H)，2,5-2,8(m，5H)，3,2(m，1H)，4,8(m，1H)，4,9(s，2H)，7,1-7,4(m，10H)；MS[M+1]+337.
实施例293-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷，三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为20mg，34％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,90(m，4H)，2,17(s，1H)，2,95(s，3H)，3,22-3,52(m，5H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，4,99(m，1H)，7,12-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+351.
实施例303-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷，三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为18mg，25％.
MS[M-CF3COO]+419。
实施例313-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为21mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56-1,91(m，4H)，2,11-2,20(m，3H)，3,12(m，1H)，3,34-3,51(m，6H)，3,86(m，1H)，4,06(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,97(m，3H)，7,20-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+471.
实施例323-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为220mg，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,92(m，4H)，2,21(s，1H)，3,15(m，1H)，3,34-3,50(m，5H)，3,90(m，1H)，4,1(m，2H)，4,02(s，2H)，5,05(m，1H)，6,49(m，1H)，6,85-6,90(d，1H)，7,20-7,59(m，12H)，7,59-7,61(m，2H)；MS[M-Br]+453；mp129℃.
实施例331-烯丙基-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为230mg，85％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,58-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,10(m，1H)，3,27-3,41(m，4H)，3,79-3,90(m，3H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，5,61(m，2H)，5,98(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-Br]+377；mp70℃.
实施例343-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，19％.
MS[M-CF3COO]+381。
实施例353-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-异丙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,24(m，6H)，1,64-1,89(m，4H)，2,20(s，1H)，2,78(m，1H)，3,23-3,32(m，4H)，3,50(m，1H)，3,76(m，1H)，4,92(s，2H)，5,06(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
实施例363-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-丙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,57-1,68(m，4H)，1,89(m，2H)，2,18(s，1H)，2,99-3,14(m，3H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
实施例373-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)61,67-2,07(m，6H)，2,19(s，1H)，2,60(m，2H)，3,07(m，1H)，3,21-3,48(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10)；MS[M-CF3COO]+404.
实施例383-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-环丙基甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为9mg，14％。
MS[M-CF3COO]+391。
实施例393-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为22mg，32％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,12(m，3H)，1,58-1,90(m，4H)，2,19(s，1H)，3,12-3,15(m，1H)，3,28-3,53(m，8H)，3,75(m，2H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+409.
实施例403-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19(m，3H)，1,50-1,67(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,38(m，2H)，3,99(m，1H)，3,16-3,42(m，8H)，3,82(m，1H)，4,06(m，2H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+465.
实施例413-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,65(m，6H)，1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,63(m，2H)，3,00(m，1H)，3,18-3,42(m，6H)，3,79-3,86(m，1H)，4,94(s，2H)，5,00(m，1H)，7,18-7,37(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
实施例423-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为21mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,91(m，4H)，2,10-2,20(m，3H)，3,10(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，4,02(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,95-7,12(m，2H)，7,12-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+489.
实施例433-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,88(m，6H)，2,18(s，1H)，3,09(m，1H)，3,23-3,49(m，8H)，3,85(m，1H)，4,84(m，OH)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+395.
实施例441-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为9mg，12％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-1,70(m，5H)，1,81-1,91(m，3H)，2,02(m，3H)，2,19(s，1H)，3,03(m，1H)，3,19(m，2H)，3,26-3,46(m，4H)，3,80-3,84(m，1H)，4,04(m，2H)，4,92(s，2H)，5,01-5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+451.
实施例453-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,87-2,05(m，4H)，2,19(s，1H)，3,09(m，3H)，3,22(m，2H)，3,29-3,46(m，4H)，3,88(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，11H)，7,98-8,06(m，2H)；MS[M-CF3COO]+489.
实施例463-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,68(m，2H)，1,90(m，2H)，2,08-2,19(m，3H)，3,11(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,97(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,33-6,40(m，3H)，7,04(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)，9,5(s，OH)；MS[M-CF3COO]+487.
实施例473-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-庚基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,62(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，3,02(m，1H)，3,15(m，2H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
实施例481-(2-苄基氧基乙基)-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为20mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,94(m，4H)，2,20(s，1H)，3,17(m，1H)，3,28-3,55(m，6H)，3,85(m，2H)，9,92-3,99(m，1H)，4,53(s，2H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,40(m，15H)；MS[M-CF3COO]+471.
实施例49苄基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1110mg，13％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,16-1,52(m，4H)，1,81(s，1H)，2,42-2,57(m，5H)，2,99-3,07(m，1H)，4,63(m，1H)，4,84(s，2H)，7,10-7,32(m，9H)；MS[M+1]355.
实施例501-烯丙基-3-(R)[苄基-(4-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，23％。
MS[M-CF3COO]+395实施例513-(R)[苄基-(4-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，25％。
MS[M-CF3COO]+473。
实施例52苄基-对甲苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1070mg，11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,18-1,30(m，2H)，1,45-1,55(m，2H)，1,83(s，1H)，2,25(s，3H)，2,43-2,59(m，5H)，3,01-3,10(m，1H)，4,64(m，1H)，4,85(s，2H)，7,12-7,34(m，9H)；MS[M+1]+351.
实施例531-烯丙基-3-(R)(苄基-对甲苯基-氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为9mg，19％。
MS[M-CF3COO]+391。
实施例543-(R)(苄基-对甲苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，25％。
MS[M-CF3COO]+469。
实施例553-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为390mg，84％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,88(m，2H)，2,17(s，1H)，3,14(m，1H)，3,22(s，3H)，3,29-3,55(m，10H)，3,78(m，2H)，3,90(m，1H)，4,89(s，2H)，4,99(m，1H)，7,17-7,35(m，10H)；MS[M-Br]+439.
实施例563-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为200mg，65％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,90(m，2H)，2,19(s，1H)，3,00(m，2H)，3,10(m，1H)，3,31-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,04(m，1H)，7,18-7,37(m，15H).MS[M-Br]+441；mp81℃.
实施例573-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为970mg，82％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,04(m，4H)，2,18(s，1H)，2,83(m，2H)，3,01(m，1H)，3,20-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4.92(s，2H)，5.00(m，1H)，6,94-7,00(m，2H)，7,19-7,40(m，11H).MS[M-Br]+461；mp95℃.
实施例583-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为880mg，79％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,00(m，4H)，2,18(s，1H)，2,59(m，2H)，3,04(m，1H)，3,23-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,36(m，15H)，)；MS[M-Br]+455；mp101℃.
实施例593-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为360mg，67％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,5-1,73(m，2H)，1,89(m，2H)，2,20(s，1H)，3,23(m，1H)，3,46-3,72(m，6H)，4,02(m，1H)，4,43(m，2H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，7,01(m，3H)，7,17-7,38(m，12H)；MS[M-Br]+457；mp117℃.
实施例603-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，36％。
MS[M-CF3COO]+496。
实施例613-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，21％。
MS[M-CF3COO]+521。
实施例623-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，28％。
MS[M-CF3COO]+484。
实施例633-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基硫烷基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为8mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，6H)，2,17(bs，1H)，3,00(m，2H)，3,28-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,91(s，2H)，4,98(m，1H)，7,18-7,41(m，15H)；MS[M-CF3COO]+487.
实施例643-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,06(m，6H)，2,20(bs，1H)，3,13-3,47(m，9H)，3,89(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，10H)，7,54-7,70(m，3H)，7,98-8,00(m，2H)；MS[M-CF3COO]+483.
实施例653-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，30％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，2,19(s，9H)，3,16-3,52(m，7H)，3,73(m，2H)，3,92(m，1H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，6,83(s，2H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+513.
实施例663-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，31％；MS[M-CF3COO]+506。
实施例673-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,00(m，4H)，2,08-2,20(m，3H)，3,12-3,50(m，7H)，3,90(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,19-7,38(m，13H)，7,54-7,59(m，1H).MS[M-CF3COO]+539.
实施例683-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,14(bs，1H)，3,28-3,52(m，6H)，3,91(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,03-7,08(m，2H)，7,18-7,47(m，13H)，7,61-7,65(m，4H)；MS[M-CF3COO]+547.
实施例693-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，22％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,19(m，7H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,02-7,09(m，1H)，7,19-7,37(m，12H)；MS[M-CF3COO]+507.
实施例703-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)1,50-2,19(m，7H)，3,11(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,70(s，3H)，3,89(m，1H)，3,94-3,99(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,85-6,92(m，4H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+501.
实施例713-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,71(m，6H)，1,87-2,19(m，5H)，2,63-2,68(m，4H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,98(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,63-6,70(m，2H)，6,95-6,98(d，1H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+525.
实施例721-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，26％；MS[M-CF3COO]+515。
实施例733-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,09(bs，1H)，3,28-3,48(m，6H)，3,88(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,04(m，1H)，7,02-7,15(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,44-7,50(m，1H)，7,55(bs，NH2)，7,69-7,72(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+514.
实施例743-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，26％；MS[M-CF3COO]+514。
实施例751-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,92(m，4H)，2,01(s，3H)，2,04-2,20(m，3H)，3,12(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,89(m，1H)，4,00(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,86-6,91(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,48-7,53(m，2H)，9,85(s，NH)；MS[M-CF3COO]+528.
实施例763-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,82(s，3H)，3,87-3,93(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,04-7,09(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,92-7,98(m，2H)；MS[M-CF3COO]+529.
实施例773-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,87-3,94(m，1H)，4,21(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,14-7,38(m，12H)，8,22-8,28(m，2H)；MS[M-CF3COO]+516.
实施例783-(R)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，22％；MS[M-CF3COO]+501。
实施例79苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(S)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1000mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,14-1,57(m，4H)，1,83(bs，1H)，2,43-2,61(m，5H)，2,61-3,01(m，1H)，4,64(m，1H)，4,89(s，2H)，7,16-7,35(m，10H).MS[M+1]+337.
实施例803-(S)(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为660mg，83％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,00(m，6H)，2,18(bs，1H)，2,59(m，2H)，2,95-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，7,19-7,36(m，15H).MS[M-Br]+455；mp64℃.
实施例813-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，30％；MS[M-CF3COO]+317。
实施例823-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为18mg，27％；MS[M-CF3COO]+385。
实施例833-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为21mg，28％；MS[M-CF3COO]+437。
实施例843-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为182mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,25(m，2H)，1,40(m，2H)，1,70-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,2-3,4(m，6H)，3,64(m，2H)，3,88(m，1H)，3,88-4,07(d，2H)，4,97(m，1H)，6,45(m，1H)，6,83-6,88(d，1H)，7,23-7,45(m，7H)，7,60(m，2H)；MS[M-Br]+419；mp144℃
实施例851-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为200mg，72％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,21-1,34(m，3H)，1,40-1,45(m，2H)，1,70-2,18(m，4H)，3,15-3,40(m，5H)，3,61-3,67(m，2H)，3,82(m，1H)，3,92-3,94(m，2H)，4,95(m，1H)，5,62(m，2H)，5,97-6,01(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+343；mp141℃.
实施例863(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，19％；MS[M-CF3COO]+347。
实施例873-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-异丙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为20mg，29％；MS[M-CF3COO]+345。
实施例883-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-丙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，23％；MS[M-CF3COO]+345。
实施例893-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，20％；MS[M-CF3COO]+370。
实施例903-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-环丙基甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为2mg，3％；MS[M-CF3COO]+357实施例913-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为19mg，25％；MS[M-CF3COO]+375。
实施例923-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，14％；MS[M-CF3COO]+431。
实施例933-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，17％；
MS[M-CF3COO]+361。
实施例943-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为19mg，23％；MS[M-CF3COO]+410。
实施例951-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，12％；MS[M-CF3COO]+417。
实施例963-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，19％；MS[M-CF3COO]+455。
实施例973-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，20％；MS[M-CF3COO]+435。
实施例983-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为21mg，23％；MS[M-CF3COO]+453。
实施例993-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-庚基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为17mg，21％；MS[M-CF3COO]+401。
实施例1001-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为22mg，25％；MS[M-CF3COO]+437。
实施例1013-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为330mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,27-1,34(m，2H)，1,41-1,48(m，3H)，1,60-2,23(m，4H)，2,96-3,47(m，7H)，3,57-3,71(m，4H)，3,92(m，1H)，4,98(m，1H)，7,25-7,45(m，10H)；MS[M-Br]+407；mp139℃
实施例1023-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为520mg，81％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,39-1,47(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,26(s，3H)，3,35-3,70(m，13H)，3,82-3,86(m，3H)，4,94(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+405.
实施例103丁基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1650mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，3H)，1,20-1,54(m，8H)，1,83(m，1H)，2,49-2,70)(m，5H)，3,02-3,09(m，1H)，3,36-3,63(m，2H)，4,59(m，1H)，7,19-7,35(m，4H).；MS[M+1]+321.
实施例1043-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；氯化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为390mg，75％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,26-1,31(m，2H)，1,40-1,48(m，2H)，1,70-2,17(m，5H)，3,20-3,7(m，11H)，3,86(m，1H)，4,02(m，2H)，4,94(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,12-7,18(m，2H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Cl]+455；mp126℃.
实施例1053-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为260mg，53％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,30(m，2H)，1,39-1,48(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,20-3,72(m，9H)，3,99(m，1H)，4,44(m，2H)，4,95(m，1H)，7,01(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-Br]+423；mp153℃.
实施例1063-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为1100mg，62％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,42(m，2H)，1,60-2,21(m，7H)，2,85(m，2H)，3,0-3,50(m，7H)，3,60-3,69(m，2H)，3,85(m，1H)，4,93(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,28-7,43(m，6H)；MS[M-Br]+427；mp127℃.
实施例1073-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为280mg，56％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,33(m，2H)，1,43(m，2H)，1,60-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，3,00-3,78(m，9H)，3,84(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-Br]+421；mp120℃.
实施例108苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为310mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,87(s，1H)，2,46-2,63(m，5H)，3,04-3,33(m，1H)，4,66(m，1H)，5,01(s，2H)，6,87-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)；MS[M+1]+343.
实施例1091-甲基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为160mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)1,65-2,00(m，4H)，2,20(s，1H)，2,98(s，3H)，3,32-3,52(m，5H)，3,85-3,92(m，1H)，4,98-5,04(m，3H)，6,94(m，2H)，7,24-7,45(m，6H).；MS[M-Br]+357.
实施例1101-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
实施例1111-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,72-2,3(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,48(m，7H)，3,84(m，1H)，5,04(m，3H)，6,92-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，11H)；MS[M-CF3COO]+461.
实施例1121-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
实施例1131-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，37％；MS[M-CF3COO]+477。
实施例1141-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，28％；MS[M-CF3COO]+459。
实施例1151-庚基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，37％；MS[M-CF3COO]+441。
实施例1163-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为140mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，7H)，2,83(m，2H)，3,00-3,60(m，7H)，3,88(m，1H)，5,04(m，3H)，6,93-6,99(m，4H)，7,28-7,43(m，7H)；MS[M-Br]+467.
实施例1171-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为510mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,20-3,73(m，7H)，4,05(m，1H)，4,44(bs，2H)，5,04(m，3H)，6,91-7,04(m，5H)，7,24-7,41(m，8H)；MS[M-Br]+463；mp133℃.
实施例1181-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为360mg，66％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,00-3,41(m，5H)，3,81-3,92(m，3H)，5,04(m，3H)，5,61(m，2H)，5,93-6,05(m，1H)，6,93-6,96(m，2H)，7,24-7,46(m，6H)；MS[M-Br]+383；mp110℃.
实施例119苯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1400mg，17％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,83(s，1H)，2,40-2,70(m，5H)，2,78(m，2H)，3,00-3,08(m，1H)，3,87(m，2H)，4,58(m，1H)，7,16-7,40(m，10H)；MS[M+1]+351.
实施例1201-甲基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为140mg，73％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，2,80(m，2H)，2,94(s，3H)，3,10-3,50(m，5H)，3,78-3,95(m，3H)，4,89(m，1H)，7,16-7,41(m，10H)；MS[M-Br]+365；mp203℃.
实施例1211-烯丙基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，35％；MS[M-CF3COO]+391。
实施例1223-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，41％；MS[M-CF3COO]+485。
实施例1233-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，40％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，5H)，2,81(m，2H)，3,28-3,70(m，7H)，3,80-4,02(m，3H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，2H)，7,16-7,40m，13H)；MS[M-CF3COO]+471.
实施例1243-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，2,81(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,78-3,89(m，3H)，4,91(m，1H)，7,17-7,42(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
实施例1253-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+467。
实施例1261-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，36％；MS[M-CF3COO]+485。
实施例1271-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,05-3,50(m，7H)，3,83-3,99(m，5H)，4,94(m，1H)，6,33-6,39(m，3H)，7,04-7,09(m，1H)，7,18-7,44(m，10H)，9,49(s，OH)；MS[M-CF3COO]+501.
实施例1281-庚基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,55-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,00-3,50(m，7H)，3,68-3,89(m，3H)，4,92(m，1H)，7,18-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+449.
实施例1293-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，39％；MS[M-CF3COO]+475。
实施例130戊基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为620mg，9％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,22-1,30(m，5H)，1,43-1,56(m，5H)，1,83(s，1H)，2,42-2,65(m，5H)，3,01-3,06(m，1H)，3,59-3,65(m，2H)，4,49(m，1H)，7,22-7,41(m，5H)；MS[M+1]+317.
实施例1311-甲基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为130mg，68％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,81(m，3H)，1,21(m，5H)，1,45-2,20(m，6H)，2,93(s，3H)，3,10-3,70(m，7H)，3,80(m，1H)，4,88(m，1H)，7,24-7,41(m，5H)；MS[M-Br]+331.
实施例1321-烯丙基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,21-1,28(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,30(m，1H)，3,28-3,41(m，5H)，3,78-3,92(m，5H)，4,94(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,98(m，1H)，7,26-7,43(m，5H)；MS[M-CF3COO]+357.
实施例1333-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，36％；MS[M-CF3COO]+451。
实施例1343-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为14mg，40％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,23(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,25(s，1H)，3,28-3,70(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,23-7,4(m，7H)；MS[M-CF3COO]+437.
实施例1353-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,20-1,25(m，5H)，1,44(m，3H)，1,68-2,13(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,41(m，5H)，3,54-3,69(m，2H)，3,79-3,85(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
实施例1363-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为4mg，12％；MS[M-CF3COO]+433。
实施例1371-(2-苄基氧基乙基)-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，42％；MS[M-CF3COO]+451。
实施例1381-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，32％；MS[M-CF3COO]+467。
实施例1391-庚基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，45％；MS[M-CF3COO]+415。
实施例1403-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,22-1,26(m，5H)，1,46(m，3H)，1,60-2,14(m，7H)，2,82(m，2H)，3,20-3,41(m，5H)，3,50-3,70(m，2H)，3,82(m，1H)，4,92(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,25-7,43(m，6H)；MS[M-CF3COO]+441.
实施例141戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为690mg，14％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，6H)，1,84(bs，1H)，1,97-2,04(m，2H)，2,45-2,65(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，3,29-3,66(m，2H)，4,59(m，1H)，4,61-5,00(m，2H)，5,70-5,84(m，1H)，7,22-7,42(m，5H)；MS[M+1]+315.
实施例1421-烯丙基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，35％；MS[M-CF3COO]+355。
实施例1433-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，11H)，3,23-3,47(m，7H)，3,56-3,73(m，2H)，3,87(m，1H)，4,03(m，2H)，4,92-4,95(m，2H)，5,00(m，1H)，5,70-5,82(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,26-7,44(m，8H)；MS[M-CF3COO]+449.
实施例1443-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55(m，2H)，1,65-2,20(m，7H)，3,28-3,75(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(bs，2H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-CF3COO]+435.
实施例1453-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56(m，3H)，1,70-2,14(m，8H)，2,58(m，2H)，3,19-3,41(m，7H)，3,56-3,71(m，2H)，3,81(m，1H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，7,20-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+433.
实施例1463-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为4mg，12％；MS[M-CF3COO]+431。
实施例1471-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，44％；MS[M-CF3COO]+449。
实施例1481-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，32％；MS[M-CF3COO]+465。
实施例1491-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为3mg，9％；MS[M-CF3COO]+413。
实施例1501-甲基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，49％；
MS[M-CF3COO]+429。
实施例1513-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，43％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,20(m，11H)，2,82(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,58-3,86(m，3H)，4,92-4,95(m，2H)5,00(m，1H)，5,70-5,84(m，1H)，6,93-7,00(m，2H)，7,28-7,44(m，6H)；MS[M-CF3COO]+439.
实施例152苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为2000mg，15％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,46-2,62(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，4,62-4,67(m，1H)，4,84(s，2H)，6,99(m，1H)，7,18-7,36(m，6H)，7,47-7,50(m，1H).；MS[M+1]+343.
实施例1531-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为8mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，4H)，2,21(bs，1H)，3,04-3,42(m，5H)，3,78-3,91(m，3H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,91-6,02(m，1H)，7,00-7,02(m，1H)，7,22-7,39(m，6H)，7,50-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+383.
实施例1541-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，31％；
MS[M-CF3COO]+477。
实施例1551-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为15mg，41％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，7H)，2,59(m，2H)，3,02-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,87(s，2H)，4,99(m，1H)，7,00(m，1H)，7,21-7,38(m，11H)，7,47-7,50(m，1H)；MS[M-CF3COO]+461.
实施例1561-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
实施例1571-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
实施例1581-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，33％；MS[M-CF3COO]+493。
实施例1591-甲基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为12mg，42％；MS[M-CF3COO]+357。
实施例1603-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为500mg，78％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,19(m，7H)，2,83(m，2H)，3,04-3,13(m，1H)，3,19-3,46(m，6H)，3,83-3,90(m，1H)，4,88(s，2H)，4,99(m，1H)，6,94(m，3H)，7,20-7,40(m，7H)，7,49(m，1H)；MS[M-Br]+467；mp110℃.
实施例1613-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为350mg，63％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，5H)，3,27(m，1H)，3,40-3,80(m，6H)，4,00-4,06(m，1H)，4,44(bs，2H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，6,99-7,04(m，4H)，7,20-7,38(m，8H)，7,48(m，1H)；MS[M-Br]+463；mp131℃.
实施例162丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1300mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,68(m，8H)，1,92(m，1H)，2,49-2,64(m，5H)，3,05-3,22(m，3H)，4,56-4,62(m，3H)，6,95-7,04(m，2H)，7,42-7,44(m，1H)；MS[M+1]+323.
实施例1631-烯丙基-3-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,86(m，3H)，1,20-1,26(m，2H)，1,42-1,49(m，2H)，1,58-2,05(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,41(m，7H)，3,74-3,94(m，3H)，4,51-4,72(m，2H)，4,99(m，1H)，5,55-5,64(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,99(m，1H)，7,08(m，1H)，7,46(m，1H)；MS[M-CF3COO]+363.
实施例1643-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,26(m，2H)，1,41-1,50(m，2H)，1,75-2,10(m，6H)，2,30(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，9H)，3,83(m，1H)，4,50-4,74(m，2H)，4,97(m，1H)，6,97(m，1H)，7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441.
实施例165双噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为340mg，7％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,28-1,31(m，1H)，1,45-1,72(m，3H)，1,94-1,97(m，1H)，2,49-2,71(m，5H)，3,06-3,14(m，1H)，4,50-4,57(m，4H)，4,62-4,69(m，1H)，6,96-7,06(m，4H)，7,44-7,46(m，2H)；MS[M+1]+363.
实施例1661-烯丙基-3-(R)(双噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为9mg，19％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,06(m，4H)，2,35(bs，1H)，3,25-3,50(m，5H)，3,80-3,94(m，3H)，4,54-4,71(m，4H)，5,10(m，1H)，5,55-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,06-7,10(m，2H)，7,47-7,48(m，2H)；MS[M-CF3COO]+403.
实施例1673-(R)(双噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成标题化合物。最后一步的得量为690mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,53-2,63(m，2H)，3,23-3,48(m，7H)，3,88(m，1H)，4,53-4,74(m，4H)，5,05(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,02-7,11(m，2H)，7,21-7,37(m，5H)，7,44-7,48(m，2H)；MS[M-Br]+481.
实施例168呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为700mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,34(m，1H)，1,44-1,67(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,50-2,70(m，5H)，3,05-3,12(m，1H)，3,37-4,40(m，2H)，4,57-4,66(m，3H)，6,26-6,42(m，2H)，6,95-7,03(m，2H)，7,45(m，1H)，7,61(m，1H)；MS[M+1]+347.
实施例1691-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为7mg，15％；MS[M-CF3COO]+387。
实施例1703-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,15-3,50(m，7H)，3,84(m，1H)，4,36-4,56(m，4H)，5,03(m，1H)，6,32-6,44(m，2H)，6,92-7,08(m，2H)，7,20-7,35(m，5H)，7,41-7,46(m，1H)，7,59-7,62m，1H)；MS[M-CF3COO]+465.
实施例171烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为3220mg，30％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,33(m，1H)，1,45-1,80(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,49-2,72(m，5H)，3,05-3,09(m，1H)，3,81-3,83(m，2H)，3,83-4,55(m，3H)，5,14(m，2H)，5,70-5,82(m，1H)，6,96-7,04(m，2H)，7,44-7,45(m，1H)；MS[M+1]+307.
实施例1721-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,80-2,10(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,50(m，5H)，3,75-3,94(m，5H)，4,5-4,69(m，2H)，5,01(m，1H)，5,10-5,23(m，2H)，5,51-5,65(m，2H)，5,70-5,85(m，1H)，5,90-6,08(m，1H)，6,95-7,10(m，2H)，7,47(m，1H)；MS[M-CF3COO]+347.
实施例1733-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,74-2,10m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,16-3,56(m，7H)，3,76-3,90(m，3H)，4,48-4,71(m，2H)，4,99(m，1H)，5,11-5,23(m，2H)，5,72-5,83(m，1H)，6,98(m，1H)，7,06-7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,44(m，1H)；MS[M-CF3COO]+425.
实施例1741-烯丙基-3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,05(m，12H)，2,27(bs，1H)，3,03，3,42(m，5H)，3,70-3,95(m，3H)，4,15-4,35(m，1H)，5,58(m，2H)，4,99(m，1H)，5,54-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,97(m，1H)，7,03(m，1H)，7,41-7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+375.
实施例1753-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为13mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,10(m，14H)，2,25(bs，1H)，2,58(m，2H)，2,95-3,50(m，7H)，3,81(m，1H)，4,26(m，1H)，4,50-4,70(m，2H)，4,97(m，1H)，6,93(m，1H)，7,03(m，1H)，7,20-7,40(m，6H)；MS[M-CF3COO]+453.
实施例176呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为1400mg，18％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,44-2,57(m，5H)，3,01-3,09(m，1H)，4,63(m，1H)，4,82(s，2H)，6,21(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,37(m，5H)，7,59(m，1H)；MS[M+1]+327.
实施例1771-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+367.
实施例1783-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,65-2,10(m，6H)，2,19(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,83(m，1H)，4,85(bs，2H)，4,98(m，1H)，6,26(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,39(m，10H)，7,59(m，1H)；MS[M-CF3COO]+445.
实施例179双呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为2100mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,70(m，4H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,71(m，5H)，3,00-3,12(m，1H)，4,40(m，4H)，4,62(m，1H)，6,22-6,40(m，4H)，7,59(m，2H)；MS[M+1]+331.
实施例1801-烯丙基-3-(R)(双呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+371.
实施例1813-(R)(双呋喃-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐按照方法d合成标题化合物。最后一步的得量为11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,29(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,82(m，1H)，4,32-4,54(m，4H)，5,01(m，1H)，6,29-6,41(m，4H)，7,20-7,35(m，5H)，7,57-7,61(m，2H)；MS[M-CF3COO]+449.
实施例182苄基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯按照方法a合成标题化合物。最后一步的得量为2.56mg，1％，为甲酸酯；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,81(m，6H)，2,83(m，6H)，4,81(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,24.(s，1H)；MS[M-HCOO]+337以下实施例阐述了本发明的药用组合物以及它们的制备方法。
实施例183制备药用组合物片剂配方本发明的化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纤维素 28.4mg轻硅酐(Light silicic anhydride)1.5mg硬脂酸镁 1.5mg使用混合机，将15g的本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g的微晶纤维素混合。将该混合物放入使用滚筒压制机的压制模具中，得到一种类似薄片的压制材料。用一种锤磨机将该类似薄片的压制材料研磨成粉，并将所研磨成粉的材料通过20目筛过筛。将4.5g份的轻硅酐和4.5g的硬脂酸镁加入已过筛的材料中并混合。用装配了7.5mm直径的冲模/冲压机系统的机器将该混合产品压制成片，因此获得3000片，每片重150mg。
实施例184制备药用组合物包衣片配方本发明的化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮 7.5mg硬脂酸镁 1.5mg羟丙基纤维素 2.3mg聚乙二醇 0.4mg二氧化钛 1.1mg纯化的滑石 0.7mg用流化床制粒机，将15g的本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g的玉米淀粉混合。分别将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于127.5g水中制备粘合溶液。用流化床制粒机，将该粘合溶液喷雾到以上混合物中以便制粒。将4.5g份硬脂酸镁加入到获得的颗粒中并混合。将获得的混合物放入装配了6.5mm直径的冲模/冲压机两面凹系统的制片机中，由此获得3000片片剂，每片重150mg。分别通过在72.6g水中悬浮6.5g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯化的滑石制备包衣溶液。使用High Coated，用包衣溶液将以上制备的3000片药片包衣，得到薄膜包衣片，每片重154.5mg。
实施例185药用组合物的制备液体吸入剂配方本发明的化合物................400μg生理盐水......................1ml将40mg份的本发明化合物溶解于90ml的生理盐水中，并用同样的生理盐水溶液调节该溶液的总体积至100ml，将各1ml份分装到1ml容量的安瓿中，然后在115℃灭菌30分钟，得到液体吸入剂。
实施例186药用组合物的制备粉末吸入剂配方本发明的化合物...............200μg乳糖.........................4000μg将20g份的本发明化合物与400g乳糖均匀混合，将200mg份的该混合物装入粉末吸入器中，仅用于产生粉末吸入剂。
实施例187药用组合物的制备吸入气雾剂配方本发明的化合物.....................200μg脱水(绝对)乙醇USP..................8400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)......46810μg通过溶解0.0480g的本发明化合物在2.0160g乙醇中制备活性成分浓缩液。将该浓缩液加入到适宜的填充设备中。将该活性成分浓缩液分装到气雾剂容器中，用Nitrogen或HFC-134A蒸汽(吹洗成分应不含有超过1ppm的氧气)吹洗该容器的顶部空间并用阀密封。然后将11.2344gHFC-134A抛射剂压入到该密闭的容器中。
权利要求
1.一种为式(I)的氨基甲酸酯的化合物 其中R1为选自以下的基团苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基；R2为选自以下的基团任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、饱和的或不饱和的环烷基、饱和的或不饱和的环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基；其中在环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基或苯乙基中的碳环部分可任选桥接或稠合到另一个饱和的、不饱和的或芳香的碳环基团上或包含碳原子和1或2个氧原子的环状基团上；存在于R1和R2中的环状基团可任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成环状基团；p为1或2并且所述氨基甲酸酯基团连接在所述氮杂双环的2、3或4位上，和其药学上可接受的盐，包括式(II)的季铵盐 其中R1、R2和p如上定义；m为0到8的整数；n为0到4的整数；A为选自以下的基团-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″如上定义；B为氢原子或选自以下的基团任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、杂芳基或杂环基；R′和R″如上定义；而其中由B代表的环状基团任选被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代卤素、羟基、任选取代的直链或支链低级烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN-、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定义；X-为药学上可接受的单价或多价酸的阴离子；包括式(I)或(II)的所有的单一立体异构体及其混合物；前提是式(I)化合物不是下列化合物之一二苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯之一。
2.一种按照权利要求1的式(I)或式(II)化合物，其中当存在于R1中的环状基团为未取代的或仅有一个取代基时，R2至少有一个取代基。
3.一种按照权利要求1的式(I)或式(II)化合物，其中当R2未被取代时，存在于R1中的所述环状基团至少有两个取代基。
4.一种按照权利要求1到3中任一项的式(I)化合物，其中当p为2；所述氨基甲酸酯基团连接在所述氮杂双环的3位上；且R1为未取代的茚满基或苯基，其任选被一个或两个选自氯、氟、溴、甲基、羟基和氰基的取代基所取代；则R2不能为以下基团之一未取代的环丙基甲基、未取代的环丁基甲基；未取代的环戊基甲基；任选由甲基或异丙烯基取代的环己基甲基；未取代的环己烯基；未取代的降冰片烯基；未取代的双环[2，2，1]庚烷基；未取代的苯并[1，3]二氧杂环戊基；未取代的2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑基；未取代的苄基；被一个或两个选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基、羟基甲基、氰基、氨基羰基、三氟甲氧基、苄氧基、异丙氧基的取代基取代的苄基；和被三个氟原子取代的苄基。
5.一种按照权利要求1到3中任一项的式(I)化合物，其中R1为选自以下的基团2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基；存在于R1中的环状基团任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成环状基团。
6.一种按照权利要求1到3中任一项的式(I)化合物，其中R2为选自以下的任选取代的基团低级烷基、低级链烯基、低级炔基、饱和的或不饱和的环烷基、苯基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基或饱和的或不饱和的环烷基甲基，其至少有一个取代基并且选自取代的环丙基甲基、取代的环丁基甲基和取代的环戊基甲基；存在于R2中的环状基团的取代基为一个、两个或三个选自以下的取代基卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、-SH、任选取代的直链或支链低级烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自独立为氢原子或任选取代的直链或支链低级烷基或R′和R″与它们连接的原子一起形成环状基团。
7.一种按照权利要求1到3中任一项的式(II)化合物，其中当p为2；氨基甲酸酯基团连接在具有(3R)-构型的氮阳离子双环的3位上；R1为由氟原子或甲基任选取代的苯基；R2为未取代的环己基甲基或被一个或三个氟原子任选取代的苄基；和X-为碘；则，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-不能为甲基。
8.一种按照权利要求1到3中任一项的式(II)化合物，前提是所述化合物不是以下化合物之一(3R)-3-(苄基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟苄基)苯基氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-(苄基-邻甲苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-1-甲基-3-[邻甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟苄基)-间甲苯基氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[苄基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[环己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物。
9.一种按照权利要求1到3、7或8中任一项的式(II)化合物，其中R1为选自以下的基团苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基，存在于R1中的环状基团任选被一个到三个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基和氰基。
10.一种按照权利要求9的式(II)化合物，其中R1为选自以下的基团苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基和2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基。
11.一种按照权利要求1到3或7到10中任一项的式(II)化合物，其中R2为戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、环戊基、环己基或环己基甲基，存在于R2中的环状基团可被一个到三个选自以下的取代基任选取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基和氰基。
12.一种按照权利要求11的化合物，其中R2为选自以下的基团3-氟苄基、2，4，5-三氟苄基、3，4，5-三氟苄基、5-溴噻吩-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基苄基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基和环戊基。
13.一种按照权利要求1到3或7到12中任一项的式(II)化合物，其中A为-CH2-，m和n皆为0，而B为选自以下的基团任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的直链或支链低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)-R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、杂芳基或杂环基；R′和R″如在权利要求1中所定义；并且其中B代表的环状基团任选被一个、二个或三个选自以下的基团取代卤素、羟基、任选取代的直链或支链低级烷基、苯基、OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定义。
14.一种按照权利要求1到3或7到12中任一项的式(II)化合物，其中A为-CH2-，B如在权利要求1中定义并且m或n至少有一个不为0。
15.一种按照权利要求1到3或7到12中任一项的式(II)化合物，其中B为噻吩-2-基或苯基，该苯基任选被一个到三个选自以下的取代基取代卤原子，或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基团。
16.一种按照权利要求15的化合物，其中B为苯基、4-氟苯基、3-羟基苯基或噻吩-2-基。
17.一种按照权利要求1到3、7到12、15或16中任一项的式(II)化合物，其中n＝0或1；m为一个1到6的整数；而A为-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基团。
18.一种按照权利要求17的式(II)化合物，其中m为1、2或3，而A为-CH2-、-CH＝CH-或-O-基团。
19.一种按照权利要求1到3或7到12中任一项的式(II)化合物，其中序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-为选自以下的基团3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基和甲基。
20.一种按照权利要求1到3或7到19中任一项的式(II)化合物，其中X-代表氯化物、溴化物、三氟乙酸盐或甲磺酸盐阴离子。
21.一种按照前述权利要求中任一项的式(I)或式(II)化合物，其中p为2。
22.一种按照前述权利要求中任一项的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮杂双环在3-位上被取代。
23.一种按照权利要求22的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮杂双环3-位上的碳具有R构型。
24.一种按照权利要求22的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮杂双环3-位上的碳具有S构型。
25.一种按照前述权利要求中任一项的化合物，其为一种单一的异构体。
26.一种按照权利要求1的化合物，其为以下化合物之一1 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯2 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯3 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯4 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯5 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯6 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯7 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯8 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯9 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯10 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯11 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯12 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯13 环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯14 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯。
27.一种按照权利要求1的式(II)化合物，其为以下化合物之一1 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物7 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐8 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐9 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐10 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐11 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐12 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐13 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐14 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐15 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐16 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐17 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐18 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐19 (3R)-3-[环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐20 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物21 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物22 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷甲酸盐23 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物24 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物25 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物。
28.一种药用组合物，它含有与药学上可接受的载体或稀释剂混合的按照权利要求1到27中任一项的化合物。
29.一种按照权利要求1到27中任一项的化合物，它用于治疗易被毒蕈碱M3受体拮抗作用所改善的病理性病症或疾病。
30.按照权利要求1到27中任一项的化合物在制备治疗易被毒蕈碱M3受体拮抗作用所改善的病理性病症或疾病的药物中的用途。
31.按照权利要求30的用途，其中所述病理性病症为呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病或紊乱。
32.一种治疗患有易被毒蕈碱M3受体拮抗作用所改善的病理性病症或疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如权利要求1到27中任一项的所定义的化合物。
33.一种按照权利要求32的方法，其中所述病理性病症为呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病或紊乱。
34.一种组合产品，该产品含有(i)一种按照权利要求1到27中任一项的化合物；和(ii)另一种有效治疗呼吸道、泌尿道或胃肠道疾病或紊乱的化合物；可同时、分开或顺序使用。
35.一种按照权利要求34的联合产物，含有(i)一种按照权利要求1到27中任一项的化合物；和(ii)一种β2激动剂、类固醇、抗变应性的药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂；可同时、分开或顺序使用以治疗呼吸道疾病。
全文摘要
本发明公开式(I)的氨基甲酸酯或其药学上可接受盐，包括式(II)的季铵盐；以及它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们作为M3毒蕈碱受体拮抗剂在治疗中的用途。
文档编号A61P25/00GK1675206SQ03819327
公开日2005年9月28日 申请日期2003年6月18日 优先权日2002年6月21日
发明者M·普拉特基尼奥内斯, M·A·布伊尔阿尔韦罗, M·D·费尔南德斯福尔内 申请人:阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司