8]
[0059] I. 3将124g(0. 18mol) I. 2中得到的式（I)所示的中间体与248ml DMF加至四口瓶 中，室温下搅拌至完全澄清，然后慢慢滴加34. 5g (0. 24mol)碘甲烷，温度无明显变化，滴加 完毕后，室温下搅拌12~16h，TLC检测原料反应结束；室温下，将248ml乙酸乙酯（EA)滴 加至反应液中，加少量晶种，滴加完毕后继续搅拌lh，有大量黄色固体析出，补加 IL乙酸乙 酯（EA)继续搅拌lh，抽滤，EA洗涤滤饼，60°C鼓风干燥8~9h，得到131. 4g 7 β -苯乙酰 氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，为 黄色固体粉末，收率为99%，纯度为98 %。反应式为：
[0061] 1.4室温条件下，将95.38(0.45!11〇1)?(：15与250ml二氯甲烷加至四口瓶中，搅拌 使其分散均匀，无明显放热，冰水浴使其冷却至〇°C~-3°C，慢慢滴加36. 2g (0. 45mol)吡 啶，放热明显，控制滴速使反应液温度不高于l〇°C，滴加完毕后，冰水浴条件下保温搅拌 20min ;然后分批加入125g (0. 15mol) 1. 3中得到的7 β -苯乙酰氨基-3-[4- (1-甲基-4-吡 啶鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，放出热量，控制反应液温度不高 于20°C，加料完毕后，冰水浴（0°C~5°C )条件下保温反应2~3h，TLC监测原料有少量剩 余，然后用冰盐浴冷却反应液至_8°C~-KTC，慢慢滴加125ml冰的异丁醇，放热剧烈，控 制滴速使反应液温度不高于5°C，滴加完毕后，撤去冰盐浴，待反应液温度升至室温后，减压 蒸馏反应液至没有液体流出，然后在室温条件下加入375ml乙腈，无明显放热，再慢慢滴加 375ml浓盐酸，放出热量，20min左右滴加完毕，体系温度逐渐升高至40°C~42°C后，水浴保 温0. 5~Ih析出固体，继续搅拌Ih后，过滤，滤饼依次用乙腈、200ml 3mol/L的盐酸、乙腈、 甲叔醚洗涤，60°C烘干，得到58g类白色粉末，即为式（II)所示的头孢洛林酯中间体母核， 收率为80%，HPLC主峰：97. 75%。反应式为：
[0062]
[0063] 利用高效液相色谱对I. 1中得到的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基 苯磺酰氧基）-3_头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、1.2中得到的式（I)所示的中间体、1.3中得到 的7 β -苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯 甲酯碘化物进行分析，得到其高效液相色谱图如图1、图2与图3所示。
[0064] 实施例2
[0065] 2. 1 将 10kg(20mol)3-羟基头孢、3kg(22mol)K2C03i^40L DMF 加至反应釜中，室温 搅拌Ih后冰盐浴冷却至-8°C~-10°C，慢慢滴加4. 2kg(24. 2mol)对甲苯磺酰氯（TosCl)， 反应放出热量，控制滴速使反应体系温度不高于-5°C，滴加完毕后，冰盐浴维持反应温度 在-5°C~_8°C，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入400L冰水 中，析出大量固体，室温下搅拌Ih后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，40°C真空干燥箱至水分 小于1%，得13kg类白色固体，即活化后的中间体7 β -苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧 基）-3_头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为99% ;无 δ-3异构体。
[0066] 2. 2 将 908g(4. 6mol)4-(4-吡啶基）-2-巯基噻唑、264g(5mol)甲醇钠与 15L 四氢 呋喃（THF)加至四口瓶中，室温下搅拌0. 5h，少许放热，溶液澄清，冰盐浴冷却至-20°C，然 后分批加入3kg(5mol) 2. 1中得到的7 β -苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基）-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲酯，控制反应液温度不高于_5°C，加料完毕后，冰盐浴下_5°C~_8°C保温 反应3h，TLC检测原料基本反应完全；然后在冰盐浴条件下慢慢滴加150g乙酸（AcOH)，搅 拌lOmin，慢慢滴加15L冰的甲醇，滴加完毕后，慢慢滴加4. 5kg冰水，控制反应液温度不高 于5°C，反应液由浑浊慢慢变澄清，继续搅拌Ih后，析出大量淡黄色固体，滴加10. 5kg水， 再继续搅拌Ih后，抽滤，清水洗涤滤饼，45°C减压烘干，得到2. 8kg式（I)所示的中间体，即 7 β -苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯， 收率为90%，HPLC主峰：98% ;异构体含量0.67%。
[0067] 2. 3将lkg(1.48mol)2. 2中得到的式（I)所示的中间体与2L DMF加至四口瓶中， 室温下搅拌至完全澄清，然后慢慢滴加290g碘甲烷，温度无明显变化，滴加完毕后，室温 下搅拌24h，TLC检测原料反应结束；室温下，将4L乙酸乙酯（EA)滴加至反应液中，滴加 完毕后继续搅拌lh，有大量黄色固体析出，补加4L乙酸乙酯（EA)继续搅拌lh，抽滤，EA 洗涤滤饼，45°C真空干燥8~9h，得到I. 05kg 7β -苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶 鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，为黄色固体粉末，收率为100%，纯 度为98%。
[0068] 2.4室温条件下，将95.38(0.45!11〇1)?(：15与25〇1111二氯甲烷加至四口瓶中，搅拌 使其分散均匀，无明显放热，冰水浴使其冷却至〇°C~-3°C，慢慢滴加36. 2g (0. 45mol)吡 啶，放热明显，控制滴速使反应液温度不高于l〇°C，滴加完毕后，冰水浴条件下保温搅拌 20min ;然后分批加入125g (0. 15mol) 2. 3中得到的7 β -苯乙酰氨基-3-[4- (1-甲基-4-吡 啶鑰）-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物，放出热量，控制反应液温度不高 于20°C，加料完毕后，冰水浴（0°C~5°C )条件下保温反应2~3h，TLC监测原料有少量剩 余，然后用冰盐浴冷却反应液至_8°C~-KTC，慢慢滴加125ml冰的异丁醇，放热剧烈，控 制滴速使反应液温度不高于5°C，滴加完毕后，撤去冰盐浴，待反应液温度升至室温后，减压 蒸馏反应液至没有液体流出，然后在室温条件下加入375ml乙腈，无明显放热，再慢慢滴加 375ml浓盐酸，放出热量，20min左右滴加完毕，体系温度逐渐升高至40°C~42°C后，水浴保 温0. 5~Ih析出固体，继续搅拌Ih后，过滤，滤饼依次用乙腈、200ml 3mol/L的盐酸、乙腈、 甲叔醚洗涤，60°C烘干，得到58g类白色粉末，即为式（III)所示的头孢洛林酯中间体母核， 收率为 80 %，HPLC 主峰：97. 75 %。
[0069] 实施例3
[0070] 3. 1 将 1000g(2mol)3-羟基头孢、304g(2. 2111〇1)1(20)3与 4L DMF 加至四口 瓶中， 室温搅拌0. 5h后冰盐浴冷却至-8 °C~-10 °C，慢慢滴加387g(2. 2mol)对甲苯磺酰氯 (TosCI)，略微无放热，控制滴速使反应体系温度不高于-5°C，滴加完毕后，冰盐浴维持反 应温度在_5°C~_8°C，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全后，将反应液慢慢倾倒入20L 冰水中，析出大量固体，室温下搅拌Ih后抽滤，滤饼用清水洗涤一次，正庚烷压实带水洗涤 一次，60°C鼓风干燥箱烘8~9h，得1160g类白色固体，即活化后的中间体7β-苯乙酰氨 基-3- (4-甲基苯磺酰氧基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，收率为98 % ;HPLC主峰：98. 7 %; 无 δ -3异构体。
[0071] 3. 2 将