头孢洛林酯的新晶形的制作方法
【专利说明】头孢洛林酯的新晶形 发明领域
[0001] 本发明涉及头孢洛林醋（ceftaroline fosamil)的新晶形和它们的制备方法。 此外，本发明还涉及头孢洛林酯的新晶形用于制备抗菌药剂的用途。另外，本发明还涉及 包含有效量的头孢洛林酯的新晶形的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。最后， 本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形和内酰胺酶抑制剂的药物组合产品 (pharmaceutical combination)〇
[0002] 发明背景
[0003] 同质多晶现象和假同质多晶现象（分别是溶剂合物和水合物的同质多晶现象）是 与一种分子出现不同晶形有关的现象。对于同一分子可能存在几种不同的晶形，其具有不 同晶体结构且在物理性质如熔点、XRPD图和FTIR光谱方面有差异。因此，这些不同的晶形 是构成所述晶体的化合物的分子式相同的不同固体形式，然而它们可能具有不同的物理性 质例如化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出速度、生物利用度、流动性、可压性、 pKa-值、残留溶剂含量等。
[0004] 头孢洛林酯（即，4-[2-[[(6R，7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨 基）-2- [5-(膦酰基氨基）-1，2, 4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4. 2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶鐵）是一种前药，比 其活性代谢物头孢洛林（ceftaroline)具有改善的溶解度。在内酰胺抗生素中，头 孢洛林醋属于头孢菌素的亚类，适用于治疗社区获得性细菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia, CABP)以及急性细菌皮肤和皮肤结构（skin structure)感染。该产 品在美国得到了上市许可（商标名Teflaro? )，其如下面的式（I)所示：
【主权项】
1. 式（II)的结晶头孢洛林酯：
其中η是O - 5,优选0. 5 - 5。
2. 权利要求1的头孢洛林酯的晶形，其具有的乙酸和丙酸的最大含量在0. 5% (w/w) 以下、具有的乙臆的最大含量在410ppm以下。
3. 权利要求1或2的头孢洛林酯的晶形，其具有包含在5. 7±0. 2°、6.9±0. 2°、 11.9±0.2°、19.3±0.2°和23.6±0.2°的2Θ角处的峰的X-射线粉末衍射图，优选地其 特征在于基本与图1 一致的X-射线粉末衍射图。
4. 权利要求1 一 3中任意一项的头孢洛林酯的晶形，其特征在于包含在 1753 ± 2CHT1、1525 ± 2CHT1、1376 ± 2CHT1和934 ± 2CHT1的波数处的峰的红外光谱，优选地其特 征在于基本与图2 -致的红外光谱。
5. 制备权利要求1 一 4中任意一项的头孢洛林酯的方法，其包括以下步骤： a) 将头孢洛林酯混悬在水中， b) 向头孢洛林酯中加入晶种， c) 使混悬液成衆，直至完全转化， d) 分离固体物质，和 e) 干燥该物质。
6. 权利要求1或2的头孢洛林酯的晶形，其具有包含在5. 2±0. 2°、6.6±0. 2°、 17.0±0.2°、19.2±0.2°和21.9±0.2°的2Θ角处的峰的X-射线粉末衍射图，优选地其 特征在于基本与图3 -致的X-射线粉末衍射图。
7. 权利要求6中任意一项的头孢洛林酯的晶形，其特征在于包含在3273 ± 2cm 4、 ΠδΖ?Ζο?'ΙδΖΟ?Ζαιι'Πθβ?ΖαιΓ1和WeiZcnT1的波数处的峰的红外光谱，优选地其特 征在于基本与图4 一致的红外光谱。
8. 制备权利要求1、2或6 - 7中任意一项的头孢洛林酯的晶形的方法，其包括以下步 骤： a) 使头孢洛林酯在乙醇水溶液和盐酸的混合物中成浆，直至获得结晶， b) 分离固体物质，和 c) 干燥该物质。
9. 药物组合物，其包含 -权利要求1 一 8中任意一项的结晶头孢洛林酯； -L-精氨酸或L-精氨酸乙酸盐。
10. 权利要求9的药物组合物，其中按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算，所述药 物组合物包含200mg - 800mg、优选600mg或400mg头孢洛林酯。
11. 权利要求9或10的药物组合物，其中按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算，头 孢洛林酯：L-精氨酸乙酸盐：L-精氨酸的摩尔比优选是约1.0:1. 0:1. 0-1. 5。
12. 权利要求9 一 11中任意一项的药物组合物，其产生具有4. 8 - 6. 5的pH的重构溶 液。
13. 药物组合产品，其包含权利要求1 一 9中任意一项的头孢洛林酯的晶形或其混合物 以及一种或多种β-内酰胺酶抑制剂。
14. 权利要求1 一 8中任意一项的头孢洛林酯的晶形或其混合物用于生产权利要求 9 一 13中任意一项的药物组合物的用途。
15. 权利要求1 一 9中任意一项的结晶头孢洛林酯或权利要求10 - 13中任意一项的 药物组合物或通过权利要求14的用途获得的药物组合物，其用于治疗细菌感染。
【专利摘要】本发明涉及头孢洛林酯的新晶形和它们的制备方法。此外，本发明还涉及头孢洛林酯的新晶形用于制备抗菌药剂的用途。另外，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。最后，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合产品。
【IPC分类】A61K31-675, C07F9-6561
【公开号】CN104870457
【申请号】CN201380066432
【发明人】J·威瑟尔, H·斯图尔姆, A·皮希勒, A·霍特, N·马丁, C·兰格斯, U·格里塞尔
【申请人】桑多斯股份公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年12月19日
【公告号】CA2894935A1, WO2014096176A1