用于制备杂环酯衍生物的方法
【专利说明】
[0001] 相关专利申请
[0002] 本申请要求于2012年8月7日提交的美国临时专利申请61/680, 412的权益，该 临时专利申请据此全文以引用方式并入。
技术领域
[0003] 本发明涉及一种用于制备杂环酯衍生物的方法，该杂环酯衍生物可用作在可用作 蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c-fms激酶抑制剂的衍生物的合成中的中间体。
【背景技术】
[0004] Illig，C.等人在公布于2009年4月23日的美国专利公布US20090105296 A1中 公开了 c-FMS激酶抑制剂，其药学上可接受的盐；以及用于制备它们的方法，所述激酶抑制 剂为下列结构式的衍生物：
【主权项】
1. 一种用于制备式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中每个 R4独立地选自 H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-〇CH2CH3、-sc(1_4)烷基、-SOC (1_4)烷 基、-SO2C(H)烷基、-C (1_3)烷基、-⑶ 2Rd、-C0NReRf、-CCRg、和-CN ; 并且其中#选自氢和-C (1_3)烷基；Re选自H和-C (1_3)烷基；Rf选自H和-C (1_3)烷基；并 且 Rg选自 H、-CH 20H 和-CH2CH2OH ; 所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在约60°C至约120°C范围内 的温度下；使式（VIII)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式（I) 的化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中A1选自甲基和乙基；并且其中
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是选自六羰基钨和 六羰基钼的羰基金属。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳气体。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述一氧化碳气体以约40psi至约90psi范围内 的压力存在。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述一氧化碳气体以约40psi至约60psi范围内 的压力存在。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述一氧化碳气体在约60psi的压力下反应。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中叔有机碱选自TEA和DIPEA。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述叔有机碱是TEA。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述TEA以在约1. 05至约5. O摩尔当量范围内 的量存在。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述TEA以在约2. 0至约4. 0摩尔当量范围内 的量存在。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述TEA以约3. 0摩尔当量的量存在。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是预先制备的催化剂偶联体系。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述预先制备的偶联体系选自BINAP-PdCl2* (Ph3P) 2PdCl20
15. 根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述钯化合物选自PdCl2 (CH3CN) 2和Pd (OAc) 2。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(0Ac)2。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在约2. 0摩尔％至约6. 0摩 尔％范围内的量存在。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在约2. 0摩尔％至约3. 5摩 尔％范围内的量存在。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以约2. 5摩尔％的量存在。
21. 根据权利要求15所述的方法，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述配体是XantPhos。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述XantPhos以在约2. 0摩尔％至约6. 0摩 尔％范围内的量存在。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述XantPhos以在约2. 0摩尔％至约3. 5摩 尔％范围内的量存在。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述XantPhos以约2. 5摩尔％的量存在。
26. 根据权利要求15所述的方法，其中所述钯化合物是Pd((^(：)2并且所述配体是 XantPhos0
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在约2.0摩尔％至约3. 5摩 尔％范围内的量存在；并且其中所述XantPhos以在约2. 0摩尔％至约3. 5摩尔％范围内的 量存在。
28. 根据权利要求15所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的1:1混合 物；其中所述钯化合物是Pd(OAc)2;并且其中所述配体是XantPhos ;并且其中所述偶联体 系以在约2. 0摩尔％至约6. 0摩尔％范围内的量存在。
29. 根据权利要求15所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物； 其中所述钯化合物是Pd (OAc) 2;其中所述Pd(OAc) 2以在约2. O摩尔％至约3. 5摩尔％ 范围内的量存在； 其中所述配体是XantPhos ;并且其中所述XantPhos以在约2. 0摩尔％至约3. 5摩尔％ 范围内的量存在。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以约2. 5摩尔％的量存在并且 所述XantPhos以约2. 5摩尔％的量存在。
31. 根据权利要求1所述的方法，其中式A1OH的所述醇选自甲醇和乙醇。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在约1. 5摩尔至约5. 0摩 尔范围内的量存在。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在约2. 0摩尔至约4. 0摩 尔范围内的量存在。
35. 根据权利要求1所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧 化碳源在约70°C至约90°C范围内的温度下反应。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一 氧化碳源在约80°C的温度下反应。
37. 根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括
使式（VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物与溴源在有机溶剂 中反应，以生成所述对应的式（VIII)的化合物。
38. 根据权利要求36所述的方法，所述方法还包括
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式（V)的化合物与SEMCl反应，以生成所 述对应的式（VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物。
39. -种根据权利要求1所述的方法制备的产物。
40. -种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方