一种抗菌药物头孢西酮钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种抗菌药物头孢西酮钠组合物。
【背景技术】
[0002] 感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织（WHO)的报告，患感染性 疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33. 3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛 的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多"超级细菌"的产生，细菌耐药性问题日 趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代 头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
[0003] 头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和 临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明 显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不 良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类 治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中 国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
[0004] 由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含 量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了 很多研究。
[0005] 专利CN101856356B公开了一种头孢西酮钠组合物粉针，该组合物中加入苯甲酸 钠，苯甲酸钠用量过多会对人体肚脏产生危害，甚至致癌，其很少用于注射剂，因此该注射 剂的安全性有待考虑。本发明所得头孢西酮钠粉针剂虽然稳定性比较好，但是有关物质含 量仍然比较高，有待进一步降低。
[0006] 专利CN101584671A公开了一种头孢西酮钠粉针剂，该粉针剂仅由单一的主药头 孢西酮钠经粉碎后装瓶制备即得，然而按该专利申请制备的头孢西酮钠粉针剂有关物质含 量高，且长期储存后变化明显，影响了药物的安全性。
[0007] 为此，本发明提出了一种稳定性、流动性、安全性好的注射用头孢西酮钠的组合 物。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种抗菌药物头孢西酮钠组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种抗菌药物头孢西酮钠组合物，所述的组合物的组成为：头孢西酮钠1重量份，精氨 酸0. 01-0. 05重量份；所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末 衍射图如图1所示。
[0010] 优选地，所述的组合物的组成为：头孢西酮钠1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0011] 优选地，所述头孢西酮钠的晶体主粒度为200-300ym，分布宽度为185-315ym。
[0012] 优选地，所述头孢西酮钠的晶体主粒度为240-280ym，分布宽度为225-295ym。
[0013] 优选地，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步 骤： (1) 按比例称取头孢西酮钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0014] 所述组合物中的头孢西酮钠晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将头孢西酮钠粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为头孢西酮钠重量的6 倍的去离子水中，100转/分钟搅拌10分钟； (2) 80转/分钟搅拌下加入体积为头孢西酮钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30°C; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的三氯甲烧，三氯甲 烷的体积为头孢西酮钠重量的8倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-3°C，在75转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置lh析出晶 体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢西酮钠晶体。
[0015] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该头孢 西酮钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，本发明的 头孢西酮钠化合物的稳定性大幅度提高，普通的头孢西酮钠固体对水、热不稳定，在潮湿或 者高温条件下很容易降解，稳定性不高，而利用本发明的头孢西酮钠化合物制备的粉针剂， 流动性好，有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明实施例1制备的头孢西酮钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0018] 实施例1:头孢西酮钠晶体的制备 (1) 将头孢西酮钠粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为头孢西酮钠重量的6 倍的去离子水中，100转/分钟搅拌10分钟； (2) 80转/分钟搅拌下加入体积为头孢西酮钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30°C; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的三氯甲烧，三氯甲 烷的体积为头孢西酮钠重量的8倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-3°C，在75转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置lh析出晶 体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢西酮钠晶体。
[0019]制备得到的头孢西酮钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图 如图1所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该头孢西酮钠晶体的主粒度为 200-300ym，分布宽度为185-315ym，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0020] 实施例2:头孢西酮钠组合物的制备 组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢西酮钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例3:头孢西酮钠组合物的制备 组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢西酮钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例4:头孢西酮钠组合物的制备 组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，精氨酸〇. 05重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢西酮钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 对比例1:采用CN101856356B实施例4方法制得头孢西酮钠粉针剂。
[0027] 对比例2:采用CN101584671A实施例11方法制得头孢西酮钠粉针剂。
[0028] 对比例3:韩国进口的注射用头孢西酮钠(生产厂家：新丰制药株式会社，商品名： 舒美社复） 试验例1 本试验例考察了本发明提供的头孢西酮钠晶体的流动性。
[0029] 本试验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗 粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和 半径R，按tana=H/R计算休止角a，结果见下表，休止角越大，流动性越差。
[0030] 表1头孢西酮钠的流动性试验结果
从上表可以看出，与现有技术的头孢西酮钠相比，本发明头孢西酮钠晶体具有优异的 流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀，大大降低了对设 备的要求，而且操作简单，从而大大降低了生产成本。
[0031] 试验例2 本试验例对各样品的头孢西酮钠粉针剂分别按照《中国药典》2005版第二部加速试验 方法，分别于〇、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见下表： 表2头孢西酮钠的加速试验结果
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠 粉针剂在6个月加速试验之后含水量低于0. 30%，单杂含量控制在0. 22%以下，总杂含量控 制在0. 38%以下，有效地降低了杂质含量及水分含量，产品的安全性好，稳定性更高。
【主权项】
1. 一种抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述组合物的组成为头孢西酮钠I 重量份，精氨酸〇. 〇1_〇. 05重量份；所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述组合物的组 成为头孢西酮钠1重量份，精氨酸〇. 03重量份。3. 根据权利要求1-2任一项所述的抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述头 孢西酮钠的晶体主粒度为200-300 y m，分布宽度为185-315 y m。4. 根据权利要求3所述的抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述头孢西酮钠 的晶体主粒度为240-280 y m，分布宽度为225-295 y m。5. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于，所述组合物的剂 型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取头孢西酮钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。6. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西酮钠组合物，其特征在于，所述的头孢西酮 钠的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将头孢西酮钠粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为头孢西酮钠重量的6 倍的去离子水中，100转/分钟搅拌10分钟； (2) 80转/分钟搅拌下加入体积为头孢西酮钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加(TC的三氯甲烧，三氯甲 烷的体积为头孢西酮钠重量的8倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-3°C，在75转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置Ih析出晶 体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢西酮钠晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种抗菌药物头孢西酮钠组合物，属于医药技术领域。该组合物的组成为头孢西酮钠和精氨酸，所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述头孢西酮钠的晶体主粒度为200-300μm，分布宽度为185-315μm。本发明所提供的头孢西酮钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，且有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。
【IPC分类】C07D501/12, A61P31/04, C07D501/36, A61K31/546, A61K9/14
【公开号】CN105055421
【申请号】CN201510550013
【发明人】何福云
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月1日