专利名称：头孢尼西抗菌组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，具体涉及头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐组成的复方制剂。
背景技术：
头孢类抗菌药物已广泛地应用于临床，为人类的健康起到了积极作用。同时，由于临床上长期、广泛的使用，细菌对头孢类抗生素的耐药性问题日益严重。细菌对头孢类抗生素耐药的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶(β-lactmases)分解药物，其中包括由染色体介导的I型头孢菌素酶和由质粒介导的超广谱β-内酰胺酶。为了克服产β-内酰胺酶细菌所造成的临床耐药性感染，研制头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂具有重要的临床意义。
由于目前临床上的大量使用，原来对头孢尼西敏感的致病菌出现了耐药菌株，即使加长用药时间或者增大用药剂量也达不到预期治疗效果。
目前，国内外尚未见有将头孢尼西及其盐与舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐组成复方制剂，作为新药上市和临床应用的报道。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种头孢尼西及其盐与舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐组成的复方制剂，相对于头孢尼西而言，该复方制剂抗菌谱更广、抗菌作用更强。
本发明采用的技术方案是一种抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，该复方制剂中含有头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐，所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐的重量比范围为0.5∶1至10∶1。
所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂中，所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐的优选重量比范围为0.5∶1至6∶1，所述头孢尼西及其盐和他唑巴坦及其盐的优选重量比范围为1∶1至6∶1。
所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂中，所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐的最佳重量比为1∶1，所述头孢尼西及其盐和他唑巴坦及其盐的最佳重量比为2∶1。
所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂的制备方法按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。
采用本发明提供的技术方案，较头孢尼西而言，注射用抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂抗菌谱更广、抗菌作用更强。
当所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂中头孢尼西与舒巴坦的比例为1∶1时，该复方制剂对产酶株的体外抗菌和杀菌活性明显优于头孢尼西，其中，对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为4、8、2、8、8和32μg/ml，MIC90分别为8、64、8、64、32和128μg/ml，对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围均为4-8、4-8和8倍；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分别为256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml，对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围分别为4、8和≥2。
当所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂中头孢尼西与他唑巴坦的比例为2∶1时，该复方制剂对产酶株的体外抗菌和杀菌活性明显优于头孢尼西，其中，对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为4、4、1、8、4和16μg/ml，MIC90分别为64、64、8、32、16和128μg/ml，对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围均为4-8、8和8倍；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分别为256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml，对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围分别为4-8、4-8和≥4。
具体实施例方式
实施例1制备头孢尼西钠和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和1g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例2制备头孢尼西钠和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和0.5g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例3制备头孢尼西钾和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钾无菌粉和0.25g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例4制备头孢尼西钾和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西无菌粉和0.125g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例5制备头孢尼西钠和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和0.1g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例6制备头孢尼西钾和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钾无菌粉和0.05g舒巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例7制备头孢尼西和舒巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西无菌粉和0.5g舒巴坦钾无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例8制备头孢尼西钠和舒巴坦钾复方制剂将0.5g头孢呋辛钠无菌粉和0.5g舒巴坦钾无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例9制备头孢尼西钾和舒巴坦钾复方制剂将0.5g头孢尼西钾无菌粉和0.5g舒巴坦钾无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
试验实施例1头孢尼西和舒巴坦复方制剂体外抗菌和杀菌试验用无菌水或灭菌生理盐水进行溶解并按有效药物含量配制并稀释至所需的药物浓度，头孢尼西钠/舒巴坦钠的有效药物配比均为1∶2，1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，10∶1。实验所采用的菌株均为临床分离株，每株来源于不同的病人。
试验方法1.1最低抑菌浓度(MIC)的测定吸取适量稀释好的不同浓度的药物置于无菌平面皿中，加入恒温于55℃左右的灭菌培养基，混匀冷却制成药物平板。将培养好的试验菌用无菌水稀释至所需浓度(一般为107CFU/ml左右)，采用多点接种仪接至不同浓度的药物平板，接种量约为104～105CFU/点。试验菌于37℃恒温培养24小时观察结果，并记录MIC值。
1.2最低杀菌浓度(MBC)的测定采用肉汤倍比稀释活菌计数法，即在倍比稀释的药物溶液中加入一定浓度的菌液，混合后于37℃恒温培养24小时，先测出MIC值，再依次将未见细菌生长的澄清的各管培养物分别吸出0.1ml，进行平板活菌计数，其中菌落数少于5个的平板所对应的最低药物浓度即为该药物的MBC值。
试验结果2.1最低抑菌浓度(MIC)由表1-1可知，头孢尼西和舒巴坦复方制剂中头孢尼西与舒巴坦的重量比为0.5∶1至10∶1时，体外抗菌活性较好，头孢尼西与舒巴坦的优选重量比为0.5∶1至6∶1。头孢尼西和舒巴坦复方制剂(CXM/SBT＝1∶1)对产酶株的体外抗菌活性较头孢尼西强，对非产酶株的体外抗菌活性与头孢尼西相似，其中对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为4、8、2、8、8和32μg/ml，MIC90分别为8、64、8、64、32和128μg/ml；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分别为256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml。
2.2最低杀菌浓度(MBC)由表1-2可知，头孢尼西和舒巴坦复方制剂(CXM/SBT＝1∶1)对产酶株的体外杀菌活性较头孢尼西强，对非产酶株的体外杀菌活性与头孢尼西相似，其中对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围均为4-8、4-8和8倍；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围分别为4、8和≥2。
实施例10制备头孢尼西和他唑巴坦复方制剂将0.5g头孢呋辛无菌粉和0.5g他唑巴坦无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例11制备头孢尼西钠和他唑巴坦复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和0.25g他唑巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例12制备头孢尼西钾和他唑巴坦复方制剂将0.5g头孢呋辛钾无菌粉和0.125g他唑巴坦无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例13制备头孢尼西和他唑巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西无菌粉和0.1g他唑巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例14制备头孢尼西钠和他唑巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和0.05g他唑巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例15制备头孢尼西钾和他唑巴坦钠复方制剂将0.5g头孢尼西钾无菌粉和0.25g他唑巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例16制备头孢尼西和他唑巴坦钾复方制剂将0.5g头孢尼西无菌粉和0.25g他唑巴坦钠无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例17制备头孢尼西钠和他唑巴坦钾复方制剂将0.5g头孢尼西钠无菌粉和0.25g他唑巴坦钾无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
实施例18制备头孢尼西钾和他唑巴坦钾复方制剂将0.5g头孢尼西钾无菌粉和0.25g他唑巴坦钾无菌粉混合，按已知的粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作。
试验实施例2头孢尼西和他唑巴坦复方制剂体外抗菌和杀菌试验用无菌水或灭菌生理盐水进行溶解并按有效药物含量配制并稀释至所需的药物浓度，头孢尼西/他唑巴坦的有效药物配比为1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。试验用菌株及试验方法同试验实施例1。
试验结果1.1最低抑菌浓度(MIC)由表2-1可知，头孢尼西与他唑巴坦的复方制剂中头孢尼西与他唑巴坦的重量比为1∶1至10∶1时，体外抗菌活性较好，头孢尼西与他唑巴坦的优选重量比为1∶1至6∶1。注射用头孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)对产酶株的体外抗菌活性较头孢尼西强，对非产酶株的体外抗菌活性与头孢尼西相似，其中金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为4、4、1、8、4和16μg/ml，MIC90分别为64、64、8、32、16和128μg/ml；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、表皮葡萄球菌(产酶)、肺炎球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)、肺炎克雷伯氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MIC50分别为64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分别为256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml。
1.2最低杀菌浓度(MBC)
由表2-2可知，注射用头孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)对产酶株的体外杀菌活性较头孢尼西强，对非产酶株的体外抗菌活性与头孢尼西相似。注射用头孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围均为4-8、8和8倍；头孢尼西对金黄色葡萄球菌(产酶)、大肠埃希氏菌(产酶)和铜绿假单胞菌(产酶)MBC/MIC值范围分别为4-8、4-8和≥4。
表1-1头孢尼西(CNC)与头孢尼西/舒巴坦(CNC/SBT)体外抗菌活性(MIC≤16判定为敏感)MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤16 32 64≥128 MIC50MIC9MIC范围 敏感率(％)数 株数 0CNC3 6 6 15 64 256 16～≥25610金黄色CNC/SBT(1∶2) 1 8 6 15 64 128 16～≥2563.3葡萄球菌 CNC/SBT(1∶1) 27 1 1 1 4 8 1～128 90(产酶)30 CNC/SBT(2∶1) 27 1 1 1 4 16 1～128 90CNC/SBT(4∶1) 27 1 1 1 8 16 2～128 90CNC/SBT(8∶1) 13 6 8 3 32 64 4～≥256 43.3CNC/SBT(10∶1 7 6 6 11 64 128 16～≥25623.3CNC22 5 2 1 2 32 0.25～12873.3金黄色CNC/SBT(1∶2) 18 7 2 3 8 64 2～128 60葡萄球菌 CNC/SBT(1∶1) 19 6 3 2 4 64 1～128 63.330 CNC/SBT(2∶1) 19 5 4 2 4 64 0.5～128 63.3CNC/SBT(4∶1) 21 4 5 0 4 64 0.5～64 70CNC/SBT(8∶1) 19 8 3 0 2 32 0.25～64 63.3CNC/SBT(10∶1 22 6 2 0 2 32 0.5～64 73.3CNC0 3 6 11 128 256 32～≥2560表皮葡CNC/SBT(1∶2) 4 6 4 6 32 128 8～≥256 20萄球菌CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 64 1～128 65(产酶)20CNC/SBT(2∶1) 11 4 3 2 8 64 2～128 55CNC/SBT(4∶1) 13 5 2 0 8 32 1～6465CNC/SBT(8∶1) 5 6 4 5 32 128 4～≥256 25CNC/SBT(10∶1 2 4 4 10 64 128 8～≥256 10CNC15 4 0 1 4 16 1～128 75CNC/SBT(1∶2) 9 4 5 2 16 64 4～128 45表皮葡CNC/SBT(1∶1) 15 3 2 0 8 32 0.5～64 75萄球菌20CNC/SBT(2∶1) 13 4 2 1 8 64 1～6465CNC/SBT(4∶1) 13 5 2 0 8 32 1～6465CNC/SBT(8∶1) 14 4 1 1 4 32 0.25～12870CNC/SBT(10∶1 15 3 1 1 4 32 1～128 75CNC2 3 4 1 32 64 16～128 20肺炎链CNC/SBT(1∶2) 1 4 4 1 32 64 8～128 10球菌 CNC/SBT(1∶1) 7 3 0 0 2 8 0.5～32 70(产酶)10 CNC/SBT(2∶1) 6 4 0 0 4 8 1～3260CNC/SBT(4∶1) 6 3 1 0 4 32 1～6460CNC/SBT(8∶1) 5 1 3 1 16 64 8～128 50CNC/SBT(10∶1 4 2 3 1 32 64 16～128 40CNC10 0 0 0 2 8 0.25～16 100CNC/SBT(1∶2) 5 3 2 0 16 64 2～6450肺炎链CNC/SBT(1∶1) 9 1 0 0 4 16 1～3290球菌 10 CNC/SBT(2∶1) 9 1 0 0 4 32 1～3290CNC/SBT(4∶1) 7 3 0 0 4 16 0.5～32 70CNC/SBT(8∶1) 9 1 0 0 2 8 0.0625～32 90CNC/SBT(10∶1 10 0 0 0 2 4 0.0625～8100
续表1-1MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤1632 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范围 敏感率数 株数(％)
CNC5 5 3 7 32256 8～≥256 25大肠埃CNC/SBT(1∶2) 6 5 4 5 32128 4～≥256 30希氏菌CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 64 1～12865(产酶)20 CNC/SBT(2∶1) 11 4 2 3 8 64 2～12855CNC/SBT(4∶1) 12 6 1 1 8 32 2～12860CNC/SBT(8∶1) 9 5 4 2 1664 2～12845CNC/SBT(10∶1) 5 3 4 6 32128 8～≥256 25CNC26 6 0 0 2 32 0.5～32 81.3CNC/SBT(1∶2) 17 8 5 2 8 64 2～12853.1大肠埃CNC/SBT(1∶1) 23 7 1 1 4 32 1～12871.9希氏菌32 CNC/SBT(2∶1) 27 3 0 0 4 81～32 84.4CNC/SBT(4∶1) 27 3 0 0 4 81～32 84.4CNC/SBT(8∶1) 28 2 0 0 2 80.25～32 87.5CNC/SBT(10∶1) 29 1 0 0 2 80.25～32 90.6CNC0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560铜绿假CNC/SBT(1∶2) 0 0 4 14 128 ≥25664～≥256 0单胞菌CNC/SBT(1∶1) 7 2 3 6 32128 4～≥256 38.9(产酶)18 CNC/SBT(2∶1) 7 2 2 7 32128 8～≥256 38.9CNC/SBT(4∶1) 0 0 8 10 128 ≥25664～≥256 0CNC/SBT(8∶1) 0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560CNC/SBT(10∶1) 0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560CNC12 3 1 0 8 32 2～64 75CNC/SBT(1∶2) 2 5 5 4 64≥25616～≥256 12.5铜绿假CNC/SBT(1∶1) 12 3 1 0 1632 4～64 75单胞菌16 CNC/SBT(2∶1) 11 3 2 0 1632 2～64 68.8CNC/SBT(4∶1) 8 4 3 0 1664 1～64 50CNC/SBT(8∶1) 11 0 1 0 8 16 2～64 68 8CNC/SBT(10∶1) 10 1 1 0 8 32 1～64 62.5CNC0 0 6 10 128 ≥25664～≥256 0肺炎克CNC/SBT(1∶2) 0 0 7 9 128 ≥25664～≥256 0雷伯氏CNC/SBT(1∶1) 11 4 0 1 8 32 2～12868.8菌16 CNC/SBT(2∶1) 10 3 2 1 1664 8～≥256 62.5(产酶)CNC/SBT(4∶1) 8 2 3 3 16128 4～≥256 50CNC/SBT(8∶1) 0 5 3 8 64≥25632～≥256 0CNC/SBT(10∶1) 0 3 4 9 128 ≥25632～≥256 0CNC19 4 2 0 4 32 1～64 76肺尖克CNC/SBT(1∶2) 14 5 4 2 1664 2～≥256 56雷伯氏CNC/SBT(1∶1) 15 4 6 0 4 64 0.5～64 60菌25 CNC/SBT(2∶1) 16 5 4 0 4 32 2～64 64CNC/SBT(4∶1) 16 5 4 0 8 64 1～64 64CNC/SBT(8∶1) 18 5 2 0 4 16 0.5～64 72CNC/SBT(10∶1) 20 3 2 0 4 32 1～64 80
续表1-1MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤16 3264≥128 MIC50MIC90MIC范围 敏感率数株数(％)CNC2 4 3 1 32 64 16～256 20小动杆菌 CNC/SBT(1∶2) 3 3 3 1 16 64 4～128 30CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 14 0.5～8 100(产酶)10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 14 0.25～4 100CNC/SBT(4∶1) 9 1 0 0 416 1～3290CNC/SBT(8∶1) 6 2 2 0 16 64 4～6460CNC/SBT(10∶1) 5 2 2 1 16 64 4～128 50CNC11 1 0 0 816 1～3291.7CNC/SBT(1∶2) 4 3 2 3 32 128 4～256 33.3不动杆菌 CNC/SBT(1∶1) 11 1 0 0 816 0.5～32 91.712 CNC/SBT(2∶1) 10 2 0 0 832 2～3283.3CNC/SBT(4∶1) 9 2 1 0 16 32 2～6475CNC/SBT(8∶1) 8 3 0 0 832 2～3266.7CNC/SBT(10∶1) 11 1 0 0 816 1～3291.7CNC3 3 4 0 864 8～6430产气杆菌 CNC/SBT(1∶2) 9 1 0 0 48 4～3290(产酶)CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 14 0.25～16 10010 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 18 0.25～16 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 28 0.5～16 100CNC/SBT(8∶1) 8 1 1 0 832 2～6480CNC/SBT(10∶1) 6 1 3 0 864 4～6460CNC10 0 0 0 24 0.125～16100CNC/SBT(1∶2) 8 1 1 0 832 2～6480产气杆菌 CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 48 0.5～16 10010 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 48 0.5～16 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 416 1～16100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 28 0.5～16 100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 24 0.5～16 100CNC10 0 0 0 14 0.25～4 100福氏痢疾 CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 216 0.5～64 100杆菌(产 CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.5 1 0.125～4 100酶) 10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 18 0.125～8 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.5 8 0.25～8 100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 18 0.5～8 100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.25～4 100CNC10 0 0 0 0.0625 1 0.0313～2100CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 0.5 4 0.25～16 100福氏痢疾 CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.1252 0.0625～2100杆菌 10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 0.1254 0.0625～4100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.25 4 0.0625～4100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 0.1252 0.0625～4100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.0625 1 ≤0.0313～2 100
续表1-1MIC(μg/ml)细菌 株药物 ≤1632 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范围 敏感率(％)数 株数CNC0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0阴沟肠杆CNC/SBT(1∶2) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0菌(产酶)CNC/SBT(1∶1) 3 3 4 6 64 128 16～≥256 18.816CNC/SBT(2∶1) 3 4 3 6 64 ≥25616～≥256 18.8CNC/SBT(4∶1) 0 4 3 9 128≥25632～≥256 0CNC/SBT(8∶1) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0CNC/SBT(10∶1) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0CNC14 4 2 0 8 322～64 70CNC/SBT(1∶2) 9 4 5 2 32 644～128 45阴沟肠杆CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 642～128 65菌20CNC/SBT(2∶1) 14 4 1 1 8 321～128 70CNC/SBT(4∶1) 18 2 0 0 8 162～32 90CNC/SBT(8∶1) 15 2 3 0 8 642～64 75CNC/SBT(10∶1) 16 2 2 0 8 321～64 80CNC10 0 0 0 0.0313 0.125 ≤0.0313～1100CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 1 8 0.5～8 100伤寒沙门CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.0625 0.5 ≤0.0313～1100氏菌 10CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 0.0625 0.5 ≤0.0313～1100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.0625 1 ≤0.0313～1100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.25 ≤0.0313～1100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.25 ≤0.0313～1100CNC 0.0625金葡CNC/SBT(1∶2) 1ATCC2592CNC/SBT(1∶1) 0.253 1 CNC/SBT(2∶1) 0.25CNC/SBT(4∶1) 0.125CNC/SBT(8∶1) 0.0625CNC/SBT(10∶1)0.0625CNC 4大肠杆菌CNC/SBT(1∶2) 16ATCC2592CNC/SBT(1∶1) 82 1 CNC/SBT(2∶1) 16CNC/SBT(4∶1) 8CNC/SBT(8∶1) 4CNC/SBT(10∶1)4CNC 8绿脓杆菌CNC/SBT(1∶2) 64ATCC2785CNC/SBT(1∶1) 83 1 CNC/SBT(2∶1) 8CNC/SBT(4∶1) 8CNC/SBT(8∶l) 4CNC/SBT(10∶1)8
表1-2头孢尼西/舒巴坦(CNC/SBT＝1∶1)与头孢尼西(CNC)的最低杀菌浓度(MBC)MIC(μg/ml) MBC(μg/ml)株细菌 药物 MBC/MIC数 第一株第二株第一株 第二株CNC 3216128 64 4S.auresE2CNC/SBT 4 8 32 32 4～8CNC 4 2 16 8 4～8S.aures2CNC/SBT 4 4 32 16 4～8CNC 3232256 256 8E.coliE2CNC/SBT 8 8 32 64 4～8CNC 2 4 832 4～8E.coli 2CNC/SBT 8 4 16 32 2～8CNC 128 128 ≥256≥256 ≥2P.aeruginosaE2CNC/SBT 168 64 64 4～8CNC 4 4 32 32 8P.aeruginosa 2CNC/SBT 8 1632 64 4S.aures CNC 0.0625 0.5 81(ATCC25923) CNC/SBT 0.2514E.coliCNC 4 16 41(ATCC25922)CNC/SBT 8 32 4P.aeruginosa CNC 8 64 81(ATCC27853)CNC/SBT 8 32 4
表2-1头孢尼西(CNC)与头孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ)体外抗菌活性(MIC≤16判定为敏感)MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤16 32 64 ≥128 MIC50MI MIC范围 敏感率(％)数 C90株数CNC 36 6 15 64 25616～≥256 10金黄色 CNC/TAZ(1∶1) 84 6 2 4 64 2～25660葡萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 21 5 3 1 4 64 0.5～128 70(产酶)30 CNC/TAZ(4∶1) 19 6 3 2 4 64 1～12863.3CNC/TAZ(8∶1) 11 5 6 8 32 1284～≥256 36.7CNC/TAZ(10∶1 76 5 12 64 2568～≥256 23.3CNC 22 5 2 1 2 32 0.25～128 73.3金黄色 CNC/TAZ(1∶1) 24 4 2 0 8 32 1～64 80葡萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 24 2 3 1 4 64 0.5～128 8030 CNC/TAZ(4∶1) 23 5 1 2 4 32 0.25～128 76.7CNC/TAZ(8∶1) 21 6 3 0 2 16 0.125～64 70CNC/TAZ(10∶1 24 4 2 0 2 16 0.25～64 80CNC 03 6 11 12825632～≥256 0表皮葡 CNC/TAZ(1∶1) 10 3 5 2 16 64 4～25650萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 12 3 3 2 4 64 0.5～128 60(产酶)20 CNC/TAZ(4∶1) 11 3 4 2 8 64 1～12855CNC/TAZ(8∶1) 74 4 5 32 12816～≥256 35CNC/TAZ(10∶1 35 4 8 64 1288～≥256 15CNC 15 4 0 1 4 16 1～12875CNC/TAZ(1∶1) 15 3 1 1 8 32 2～12875表皮葡 CNC/TAZ(2∶1) 15 3 2 0 8 32 0.5～64 75萄球菌20 CNC/TAZ(4∶1) 13 2 3 2 8 64 1～12865CNC/TAZ(8∶1) 15 3 1 1 4 32 0.5～128 75CNC/TAZ(10∶1 18 1 1 0 4 16 0.5～64 90CNC 23 4 1 32 64 16～128 20肺炎链 CNC/TAZ(1∶1) 62 1 1 8 64 2～12860球菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 8 0.25～16 100(产酶)10CNC/TAZ(4∶1) 91 0 0 1 16 0.125～32 90CNC/TAZ(8∶1) 52 2 1 8 64 1～12850CNC/TAZ(10∶1 41 3 1 16 64 4～12840CNC 10 0 0 0 2 8 0.25～16 100CNC/TAZ(1∶1) 62 2 0 8 64 2～64 60肺炎链CNC/TAZ(2∶1) 91 0 0 2 8 0.5～32 90球菌 10CNC/TAZ(4∶1) 91 0 0 4 8 0.5～32 90CNC/TAZ(8∶1) 91 0 0 2 16 0.25～32 90CNC/TAZ(10∶1 10 0 0 0 2 16 0.25～16 100
续表2-1MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤16 32 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范 敏感率(％)数 围株数CNC5 53 7 32 256 8～≥ 25大肠 CNC/TAZ(1∶1) 1026 2 16 64 2～≥ 50埃希 CNC/TAZ(2∶1) 1551 1 8 32 2～128 75氏菌 20 CNC/TAZ(4∶1) 1243 1 8 64 1～128 60(产酶)CNC/TAZ(8∶1) 7 34 6 32 128 4～≥ 35CNC/TAZ(10∶1) 4 64 6 32 128 8～≥ 20CNC2660 0 2 32 0.5～2 81.3CNC/TAZ(1∶1) 2533 1 4 64 2～128 78.1大肠 CNC/TAZ(2∶1) 2722 1 4 32 0.5～12 84.4埃希 32 CNC/TAZ(4∶1) 2912 0 4 16 0.25～6 90 6氏菌 CNC/TAZ(8∶1) 3011 0 2 80.5～64 93.8CNC/TAZ(10∶1) 2912 0 2 16 0.25～6 90.6CNC0 00 18 ≥256 ≥256128～≥ 0铜绿 CNC/TAZ(1∶1) 4 53 6 32 128 4～≥ 22.2假单 CNC/TAZ(2∶1) 9 23 4 16 128 2～≥ 50胞菌 18 CNC/TAZ(4∶1) 9 44 1 16 64 2～≥ 50(产酶)CNC/TAZ(8∶1) 4 35 6 64 ≥2568～≥ 22.2CNC/TAZ(10∶1) 2 32 11 ≥256 ≥25616～≥ 11.1CNC1231 0 8 32 2～64 75CNC/TAZ(1∶1) 9 42 1 16 64 2～256 56.3铜绿 CNC/TAZ(2∶1) 1221 1 8 64 1～128 75假单 16 CNC/TAZ(4∶1) 1121 1 8 64 0.5～12 68.8胞菌 CNC/TAZ(8∶1) 1321 0 16 32 1～64 81.3CNC/TAZ(10∶1) 1231 0 8 32 0.5～64 75CNC0 06 10 128 ≥25664～≥ 0肺炎 CNC/TAZ(1∶1) 8 34 1 16 64 2～≥ 50克雷 CNC/TAZ(2∶1) 1501 0 4 16 0.5～64 93.8伯氏 16 CNC/TAZ(4∶1) 1230 1 8 32 1～128 75菌CNC/TAZ(8∶1) 5 43 4 32 128 4～128 31.3(产酶)CNC/TAZ(10∶1) 2 33 8 64 ≥2568～≥ 12.5CNC1942 0 4 32 1～64 76肺炎 CNC/TAZ(1∶1) 1833 18 64 1～128 72克雷 CNC/TAZ(2∶1) 2032 04 32 0.5～64 80伯氏 25 CNC/TAZ(4∶1) 2122 02 32 0.25～6 84菌CNC/TAZ(8∶1) 2022 14 64 0.25～1 80CNC/TAZ(10∶1) 2031 14 16 0.5～12 80
续表2-1MIC(μg/ml)细菌 株 药物 ≤163264≥128 MIC50MIC90MIC范围敏感率数 (％)株数CNC2 4 3 1 32 64 16～25620不动杆菌 CNC/TAZ(1∶1) 9 0 1 0 4 16 1～64 90CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 4 0.25～8100(产酶)10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 1 4 0.5～16100CNC/TAZ(8∶1) 6 2 1 1 16 64 2～128 60CNC/TAZ(10∶1 5 1 2 2 16 128 4～256 50CNC11 1 0 0 8 16 1～32 91.7CNC/TAZ(1∶1 9 3 0 0 16 32 2～32 75不动杆菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 1 1 0 8 32 2～64 83.312 CNC/TAZ(4∶1) 10 1 1 0 16 32 1～64 83.3CNC/TAZ(8∶1) 10 1 1 0 8 32 1～64 83.3CNC/TAZ(10∶1) 11 1 0 0 4 32 0.5～3291.7CNC3 3 4 0 8 64 8～64 30产气杆菌 CNC/TAZ(1∶1) 9 1 0 0 2 8 1～32 90(产酶)CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 4 0.125～8 10010 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 1 8 0.5～8 100CNC/TAZ(8∶1) 9 0 1 0 4 16 1～64 90CNC/TAZ(10∶1) 8 1 1 0 4 32 1～64 80CNC10 0 0 0 2 4 0.125～16 100CNC/TAZ(1∶1) 8 1 1 0 4 32 1～64 80产气杆菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 4 16 0.25～16 10010 CNC/TAZ(4∶1) 9 1 0 0 4 16 0.5～3290CNC/TAZ(8∶1) 10 0 0 0 2 8 0.125～8 100CNC/TAZ(10∶1 10 0 0 0 4 8 0.125～16 100CNC10 0 0 0 1 4 0.25～4100福氏痢疾 CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.0625～4 100杆菌(产 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.251 0.125～4 100酶) 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.125～8 100CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.251 0.0313～2 100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.5 2 0.0313～4 100CNC10 0 0 0 0.0625 1 0.0313～2 100CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.251 0.0313～4 100福氏痢疾 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.125 4 0.0625～4 100杆菌 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.125 2 0.0625～4 100CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.125 4 0.125～4 100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.5 ≤ 100
续表2-1MIC(μg/ml)细菌 株药物≤16 3264≥128 MIC50MIC90MIC范围敏感率数(％)株数CNC0 0 0 16 ≥256 ≥256 128～≥256 0阴沟 CNC/TAZ(1∶1) 5 2 3 6 64≥256 8～≥256 31.3肠杆 CNC/TAZ(2∶1) 8 3 4 1 16644～128 50菌(产 16CNC/TAZ(4∶1) 8 2 2 4 16128 4～≥256 50酶) CNC/TAZ(8∶1) 2 1 4 9 128 ≥256 8～≥256 12.5CNC/TAZ(10∶1) 0 0 3 13 ≥256 ≥256 64～≥256 0CNC14 4 2 0 8 322～64 70CNC/TAZ(1∶1) 15 3 2 0 8 324～64 75阴沟 CNC/TAZ(2∶1) 15 2 2 1 16644～128 75肠杆 20 CNC/TAZ(4∶1) 14 2 3 1 16642～128 70菌 CNC/TAZ(8∶1) 16 2 2 0 8 321～64 80CNC/TAZ(10∶1) 18 1 1 0 8 162～64 90CNC10 0 0 0 0.03130.125 ≤0.0313～1100CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.125 0.5 ≤0.0313～1100伤寒 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.06250.25 ≤0.0313～1100沙门 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.06250.5 ≤0.0313～1100氏菌 CNC/TAZ(8∶1) 10 0 0 0 0.03130.25 ≤0.0313～2100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.03130.5 ≤0.0313～2100CNC 0.0625金葡 CNC/TAZ(1∶1) 0.25ATCC2CNC/TAZ(2∶1) 0.1255923 1 CNC/TAZ(4∶1) 0.125CNC/TAZ(8∶1) 0.0625CNC/TAZ(10∶1)0.0625CNC 4大肠 CNC/TAZ(1∶1) 8杆菌 CNC/TAZ(2∶1) 8ATCC2 1 CNC/TAZ(4∶1) 45922 CNC/TAZ(8∶1) 4CNC/TAZ(10∶1)4CNC 8绿脓 CNC/TAZ(1∶1) 16杆菌 CNC/TAZ(2∶1) 4ATCC2 1 CNC/TAZ(4∶1) 47853 CNC/TAZ(8∶1) 4CNC/TAZ(10∶1)8
表2-2头孢尼西(CNC)与头孢尼西/他唑巴坦(CNC/IAZ＝2∶1)的最低杀菌浓度(MBC)MIC(μg/ml) MBC(μg/ml)株细菌药物MBC/MIC第一株第二株 第一株 第二株数CNC 32 32 256 256 8S.auresE2CNC/TAZ 48 32 32 4～8CNC 24 16 16 4～8S.aures 2CNC/TAZ 44 32 16 4～8CNC 16 8 128 16 2～8E.coliE2CNC/TAZ 88 64 64 8CNC 42 16 16 4～8E.coli 2CNC/TAZ 44 816 2～4CNC 128 128 ≥256≥256 ≥2P.aeruginosaE2CNC/TAZ 816 64 128 8CNC 48 32 64 8P.aeruginosa 2CNC/TAZ 84 64 16 4～8S.aures CNC 0.0625 0.5 81(ATCC25923) CNC/TAZ 0.1250.5 4E.coli CNC 432 81(ATCC25922) CNC/TAZ 832 4P.aeruginosaCNC 8128 161(ATCC27853) CNC/TAZ 464 8
权利要求
1.一种抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，其特征在于所述抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂中含有头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐，所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐的重量比范围为0.5∶1至10∶1。
2.如权利要求1所述的抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，其特征在于所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐的重量比范围为0.5∶1至6∶1；所述头孢尼西及其盐和他唑巴坦及其盐的重量比范围为1∶1至6∶1。
3.如权利要求2所述的抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，其特征在于所述头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐的重量比为1∶1；所述头孢尼西及其盐和他唑巴坦及其盐的重量比为2∶1。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂，其特征在于所述盐为碱金属盐。
全文摘要
本发明公开了一种抗β－内酰胺酶抗菌素复方制剂，具体为头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐组成的复方制剂。该复方制剂中头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐或他唑巴坦及其盐的重量比范围为0.5∶1至10∶1；头孢尼西及其盐和舒巴坦及其盐的优选重量比范围为0.5∶1至6∶1，最佳重量比为1∶1，头孢尼西及其盐和他唑巴坦及其盐的优选重量比范围为1∶1至6∶1，最佳重量比为2∶1。本发明较头孢尼西抗菌谱更广、抗菌作用更强。
文档编号A61P31/00GK1520821SQ200310109808
公开日2004年8月18日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年1月23日
发明者叶澄海 申请人:深圳信立泰药业有限公司