专利名称：用于制备头孢菌素的偶合方法和中间体的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种新的制备3-环醚取代的头孢菌素的方法。本发明还涉及新的制备用于制备头孢菌素的两性离子、对硝基苄基酯和烯丙基酯的方法。本发明还涉及3-环醚取代的头孢菌素。这些化合物具有某些有益的性能，如结晶形式和高对映体过量(e.e.)。
由本发明的方法制备的3-环醚取代的头孢菌素具有延长的和高水平的抗菌活性并在人和动物身上具有良好的肠胃外吸收。由本发明的方法制备的3-环醚取代的头孢菌素包含在头孢菌素核的3位的环醚取代基。
GB 1405758描述了某种3-环-醚取代的头孢菌素的可选择的制备方法。
J.Antibiotics(1994)，vol.47(2)，page 253和WO 92/01696还描述如本文以下定义的式(I)的化合物的可选择的制备方法和用于该方法的化合物。
美国专利6,020,329和6,077,952描述3-环醚取代的头孢菌素的盐、多晶形物、溶剂化物和水合物。
美国专利6,001,997描述3-环醚取代的头孢菌素的可选择的制备。
2000年11月30日申请的名为“用于制备头孢菌素的方法和酯衍生物”的美国临时专利申请提及制备3-环醚取代的头孢菌素的中间体和方法。
因此全部引用上述公开、专利和专利申请的每一篇作为参考。
本发明者已发现一种如本文以下定义的式I的新化合物。本发明者还已发现用于制备该式I的化合物的高产率方法。
发明概述本发明涉及一种式I的3-环醚取代的头孢菌素或其药学上可接受的盐的制备方法 其中基团CO2R1为羧酸或羧酸盐；和R2具有下式 其中A1选自C6-10芳基、C1-10杂芳基和C1-10杂环基；A2为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)或三(C6-10芳基)(C1-6烷基)；所述方法包括使式II的化合物
与式III的化合物在溶剂和碱存在下反应R2L III；其中R2如以上定义，而L为离去基团。任选地，上述方法可以在偶合剂和催化剂存在下进行。
优选该式III的化合物的基团OA2在酰胺键的顺式位，即优选Z-构型。
用于将式II的化合物转化为本发明的式I的化合物的上述方法的适宜的溶剂包括水、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，该溶剂为四氢呋喃。在本发明的另一实施方案中，该溶剂为乙酸乙酯。优选该溶剂为水、丙酮或它们的混合物。更优选该溶剂为丙酮和水的混合物。最优选该溶剂为丙酮和水的1.3∶1混合物。
用于本发明上述方法转化的适宜的碱包括二异丙基乙胺或氢氧化钠。优选该碱为氢氧化钠，最优选15％氢氧化钠水溶液。
用于本发明上述转化的适宜的偶合剂包括N，N’-二乙基碳二亚胺、N，N’-二丙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-羰基二噻唑。优选的偶合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺。优选上述转化在缺少任何偶合剂的情况下进行。
用于本发明上述反应的适宜的催化剂包括路易斯酸。适宜的路易斯酸选自三卤化硼如三溴化硼和卤化铝如氯化铝。优选上述转化在缺少任何催化剂的情况下进行。
本发明的上述转化可以在大约-40℃至大约+30℃，优选大约+20℃至大约+30℃的温度下进行。上述方法可以进行大约1小时至大约24小时，优选大约3小时的时间。
上述转化中的上述式III的化合物的适宜的离去基团L包括羟基、卤素、叠氮基、单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C1-6烷基)硫代磷酸酯(phosphorothioate)、(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、(C1-6烷基)-(CO)-S-、氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基或N-氧-琥珀酰亚胺基。
在本发明上述转化的一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自羟基、卤素和叠氮基。
在本发明上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯和二(C1-6烷基)硫代磷酸酯。
在本发明上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基和(C1-6烷基)-(CO)-S-。
在本发明上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基和N-氧-琥珀酰亚胺基。
在本发明上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团选自卤素、甲磺酰基，二乙基硫代磷酸酯和3-苯并噻唑基氧。
在本发明的上述转化的一个优选的实施方案中，式III的化合物的离去基团L为二(C1-6烷基)硫代磷酸酯，更优选二乙基硫代磷酸酯。
本发明还涉及用于制备以上式I的3-环醚取代的头孢菌素或其药学上可接受的盐的一种可选择的方法，所述方法包括使式V的化合物与适宜的脱保护剂在溶剂存在下反应
其中R2具有下式 其中A1为C6-10芳基、C1-10杂芳基或C1-10杂环基；A2为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)或三(C6-10芳基)(C1-6烷基)；和R3为对硝基苄基或烯丙基，优选烯丙基。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链部分或它们的组合的饱和一价烃基。烷基无论在何处出现，可以任选被适宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的术语“环烷基”包括单或双环碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基等)；任选包含1或2个双键和任选被1-3个如以下定义的适宜的取代基氟、氯、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、(C6-10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-4)烷基、更优选氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定义。
除非另外指出，本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选溴或氯。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”指由芳烃除去一个或多个氢得到的有机基团，如苯基或萘基，所述基团任选被1-3个适宜的诸如以下的取代基取代氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、(C3-8)环烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-6)烷基。
除非另外指出，本文所用的术语“杂芳基”包括由芳香杂环化合物除去一个或多个氢得到的有机基团，如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C6-10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被1个或二个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-6)烷氧基和(C3-8)环烷氧基。如果可能的话，得自以上所列化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的。例如，得自吡咯的基团的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。
除非另外指出，本文所用的术语“杂环基”包括由非芳香杂环化合物除去一个或多个氢得到的有机基团，例如3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]-庚基、氮杂环丁基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、六氢吖庚因基、六氢嘧啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。如果可能的话，得自上列化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的。例如，得自哌啶的基团可以是哌啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。如果可能的话，得自上列化合物的上述基团可以任选被诸如以下的适宜的取代基取代氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-4)烷氧基或(C3-8)环烷氧基。
术语“适宜的取代基”意指化学和药学上可接受的官能团，即不负面影响本发明化合物的抑制活性的基团。这些适宜的取代基可以由本领域技术人员常规选择。适宜的取代基的例示性实例包括但不限于卤素基团、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羟基、氧基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
本文所用的术语“羧酸盐”包括金属盐(如铝，碱金属盐如钠或钾，优选钠)、碱土金属盐(如钙或镁)和铵盐。该铵盐可以被以下基团取代C1-6烷基胺(如三乙基胺)、羟基-(C1-6)烷基胺(如2-羟基乙基胺、双(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺)、环烷基胺(如二环己基胺)、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙二胺、1-非那明(ephenamine)、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢松香胺、N，N’-双脱氢-松香胺、乙二胺或吡啶型碱(如吡啶、三甲吡啶或喹啉)或其它的已知用于与已知的青霉素和3-环醚取代的头孢菌素形成盐的胺。其它有用的盐包括锂盐和银盐。式I的化合物范围内的盐可以常规方式通过盐交换而制备。
本文所用的术语“活性化合物”指式I的化合物。
式I的化合物包含手性中心，因此存在不同的对映体形式。本发明涉及式I的化合物的所有光学异构体、对映体、立体异构体和它们的混合物。本发明的化合物还存在不同的互变异构体形式。本发明涉及式I的所有互变异构体。本领域技术人员已知头孢菌素核作为在溶液中的互变异构体的混合物存在。固体和液体形式的互变异构体的不同比率取决于分子上的不同取代基和用于分离化合物的特定的结晶技术。
优选该式III的化合物的基团OA2在酰胺键的顺式位，即优选Z-构型。
用于将式V的化合物转化为本发明的式I的化合物的上述方法的适宜的脱保护剂包括连二亚硫酸钠或四-三苯基膦钯(O)。
用于上述转化的适宜的溶剂包括丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，该溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。在本发明的另一个实施方案中，该溶剂为四氢呋喃。在本发明的上述转化的一个优选的实施方案中，该溶剂为二氯甲烷。
上述的转化可以在大约0℃至大约45℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约1小时至大约24小时的时间。
在上述转化的一个实施方案中，R3为对硝基苄基。在此实施方案内，适宜的脱保护剂为连二亚硫酸钠。在此实施方案内，上述转化适宜在大约40℃的温度下进行。在此实施方案内，上述方法适宜进行大约4小时。
在上述转化的一个优选的实施方案中，R3为烯丙基。在此实施方案内，优选的脱保护剂为四-三苯基膦钯(O)。在此实施方案内，上述方法在大约20℃至大约35℃，优选大约27℃至大约30℃的温度下进行。在此实施方案内，优选上述方法进行大约5小时。
本发明还包括一种用于制备以上式II化合物的方法，所述方法包括使式IV的化合物与适宜的脱保护剂在溶剂存在下反应 其中R3为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基，而X为卤素，优选氯。
用于将式IV的化合物转化为本发明的式II化合物的方法的适宜的溶剂包括丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，该溶剂为丙酮、水、四氢呋喃或它们的混合物。优选该溶剂为丙酮和水的混合物。更优选该溶剂为丙酮和水的3∶1混合物。
用于上述转化的适宜的脱保护剂包括连二亚硫酸钠、催化氢化剂(如担载于碳上的10％钯上的氢气)或四-三苯基膦钯(O)。
上述转化可以在大约0℃至大约45℃的温度下进行。上述转化可以进行大约1小时至大约24小时的时间。
在上述转化的一个优选的实施方案中，R3为对硝基苄基。在此实施方案内，优选的脱保护剂为连二亚硫酸钠。优选上述方法在大约45℃的温度下进行。优选上述方法进行大约1小时的时间。
在本发明的另一实施方案中，R3为烯丙基。在此实施方案内，适宜的脱保护剂为四-三苯基膦钯(O)。适宜的溶剂包括二氯甲烷和四氢呋喃。上述方法可以在大约20℃至大约35℃的温度下进行。
本发明还涉及用于制备以上式V的化合物的方法，所述方法包括使以上式IV的化合物(其中R3为对硝基苄基或烯丙基，优选烯丙基；而X为卤素，优选氯)与以上定义的式III的化合物在溶剂存在下反应。任选上述方法可以在任选的偶合剂或任选的催化剂存在下进行。
用于式IV的化合物至式V的化合物的上述转化的适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。
在本发明的上述转化的一个实施方案中，使用偶合剂。在此实施方案内，适宜的偶合剂包括N，N’-二乙基碳二亚胺、N，N’-二丙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-羰基二噻唑。优选的偶合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺。优选上述转化在不存在任何偶合剂的情况下进行。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，使用催化剂。在此实施方案内，该催化剂可以是路易斯酸。适宜的路易斯酸为三卤化硼，如三溴化硼或卤化铝，如氯化铝。优选上述转化在不存在任何催化剂的情况下进行。
上述的转化可以在大约-40℃至大约+40℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约1小时至大约24小时的时间。
在本发明的上述转化的一个实施方案中，R3为对硝基苄基。在此实施方案内，上述转化适于在大约+20℃至大约+30℃的温度下进行。在此实施方案内，上述转化适宜进行大约3小时。
在本发明的上述转化的一个优选的实施方案中，R3为烯丙基。在此实施方案中，优选该溶剂为二氯甲烷。在此实施方案内，优选上述转化在大约20℃至大约40℃的温度下进行。在此实施方案内，优选上述转化进行大约24小时。
本发明的上述转化中的式III的化合物的适宜的离去基团L包括羟基、卤素、叠氮基、单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C1-6烷基)硫代磷酸酯、(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、(C1-6烷基)-(CO)-S-、氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基或N-氧-琥珀酰亚胺基。
在本发明的上述转化的一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自羟基、卤素和叠氮基。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯和二(C1-6烷基)硫代磷酸酯。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基和(C1-6烷基)-(CO)-S。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基和N-氧-琥珀酰亚胺基。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，式III的化合物的离去基团L选自卤素、甲磺酰基，二乙基硫代磷酸酯和3-苯并噻唑基氧基。
在本发明的上述转化的一个优选的实施方案中，式III的化合物的离去基团为单(C1-6烷基)碳酸酯，更优选乙酸酯。
本发明还涉及式II的化合物 在本发明的一个实施方案中，式II化合物的对映体或非对映体纯度为96％-100％，优选97％。
本发明还涉及式V的化合物 其中R2如以上定义；而R3为对硝基苄基或烯丙基，优选烯丙基。
在本发明的一个实施方案中，式V的化合物的对映体或非对映体纯度为96％-100％，优选97％。
在每个上述实施方案的一般性或次一般性实施方案中，该R2的A1部分为C6-10芳基，如苯基。在本发明的其它一般性或次一般性实施方案中，该R2的A1部分为选自以下的C1-10杂芳基呋喃基、噻吩基、吡啶基、氨基噻唑基和氨基噻二唑基，其中该氨基噻唑基或氨基噻二唑基的氨基部分任选被保护。在本发明的其它一般性和次一般性实施方案中，该R2的A1部分为C1-10杂环基，例如3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]-庚基、氮杂环丁基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、六氢吖庚因基、六氢嘧啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基或三噻烷基。优选该R2的A1部分为氨基噻唑基。
在本发明的其它一般性和次一般性实施方案中，该R2的A2部分为氢或C1-6烷基。本发明的一个优选的实施方案包括这样的每一个上述的一般性和次一般性实施方案其中该R2的A2部分为C1-6烷基，更优选甲基。
在本发明的每一个上述的一般性和次一般性实施方案的一个优选的实施方案中，式III的化合物具有式IIIa 其中L为离去基团，例如卤素、甲磺酰基、二烷基硫代磷酸酯如二乙基硫代磷酸酯或3-苯并噻唑基氧基。
在本发明每一个上述的实施方案的一个最优选的实施方案中，式III的化合物具有以上定义的式IIIa，其中L为二乙基硫代磷酸酯或乙酸酯。
可以使用本技术中已知的方法完成R2至不同R2的任意转化和药学上可接受的盐的任意形成。
在上述和下述的方法中，必须除去保护基。可以由本技术中已知的任何常规方法完成脱保护而使不期望的副反应最小化。可以使用本领域技术人员已知的标准方法完成不期望的副产物的分离(例如参见“Protection of the Amino Group(氨基的保护)″，in ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Ed.，Wiley and Sons，Inc.1991，pp.309-405)。
本发明还涉及一种使用两性离子中间体以制备3-环醚取代的头孢菌素的方法。
发明详述在以下反应路线中例示了本发明的方法和本发明的化合物的制备。除非另外指出，在以下的反应路线和讨论中，除非另外指出，取代基R1、R2、R3、L、A1、A2和X如以上定义。
路线1
路线2
路线3
路线1指式I化合物的制备。参照路线1，式I化合物可以通过式II化合物与式III化合物在碱和溶剂存在下反应而制备，R2-L (III)其中L为离去基团。
适宜的离去基团包括羟基、卤素、叠氮基、单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C1-6烷基)硫代磷酸酯、(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、(C1-6烷基)-(CO)-S-、氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基或N-氧-琥珀酰亚胺基。优选该离去基团为二(C1-6烷基)硫代磷酸酯，如二乙基硫代磷酸酯。
适宜的碱包括二异丙基乙胺或氢氧化钠，优选氢氧化钠，最优选15％氢氧化钠水溶液。
适宜的溶剂包括水、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的混合物；优选水和丙酮的混合物，最优选水和丙酮的1∶1.3混合物。
上述反应可以在大约-40℃至大约30℃，优选大约20℃至大约30℃的温度下进行。上述反应可以进行大约1小时至大约24小时，优选大约3小时的时间。
任选地，上述反应可以在酸结合剂，如叔胺(如三乙基胺)、吡啶(如2，6-二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶)或二甲基苯胺存在下进行。任选上述反应还可以在分子筛、无机碱(碳酸钙或碳酸氢钠)或与上述反应中释放出的氢气结合的环氧乙烷(oxirane)存在下完成。该环氧乙烷优选C1-6烷基-1，2-环氧烷，如环氧乙烷或环氧丙烷。
任选地，上述反应可以在偶合剂存在下进行。适宜的偶合剂包括N，N’-二乙基碳二亚胺、N，N’-二丙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑和N，N’-羰基二噻唑。优选该偶合剂为N，N’-二乙基碳二亚胺。优选该反应在不存在任何偶合剂的情况下进行。
任选地，上述反应可以在催化剂存在下进行。适宜的催化剂包括路易斯酸，如三卤化硼或卤化铝。优选反应在不存在任何催化剂的情况下进行。
式III化合物可以由本领域中已知的方法制备。适宜的方法包括在英国专利2 107 307 B、英国专利说明书1,536,281和英国专利说明书1,508,064中所述的方法。优选地，式III的化合物(即R2L)，其中R2具有下式 其中A1为2-氨基噻唑-4-基；A2为甲基和L为(C1-6烷基)磺酰基如甲基磺酰基或二(C1-6烷基)硫代磷酸酯如二乙基硫代磷酸酯，可以由式IIIb的化合物 与(C1-6烷基)磺酰基卤如甲磺酰基氯或二(C1-6烷基)硫代磷酸如二乙基硫代磷酸反应而制备。
最优选，式III化合物为二乙基硫代磷酰基-[Z]-2-氨基噻唑-4-基-甲氧基氨基(DAMA)，它可以根据美国专利5,567,813和EP 628561所述的方法制备。
路线2指式II化合物的制备。参照路线2，式II的化合物可以通过式IV的化合物(其中R3优选为对硝基苄基酯，而X优选为氯)与适宜的脱保护剂在溶剂中反应而制备。
适宜的脱保护剂包括连二亚硫酸钠或催化氢化剂，如担载在碳上的10％钯上的氢气。
适宜的溶剂包括丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物。优选该溶剂为丙酮和水的3∶1混合物。
上述反应可以在大约0℃至大约45℃，优选大约45℃的温度下进行。上述反应可以进行大约1小时至大约24小时，优选大约1小时的时间。
可以通过多种合成方法，如在2000年11月申请的名称为“用于制备头孢菌素的方法和酯衍生物”的美国临时专利申请中所述的方法制备。
路线3指式I化合物的一种可选择的制备方法。参照路线3，式I化合物可以由式V化合物(其中R3优选为烯丙基)与适宜的脱保护剂在溶剂中反应而制备。
适宜的脱保护剂包括连二亚硫酸钠或四-三苯基膦钯(O)。
适宜的溶剂包括丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物。优选溶剂为二氯甲烷。
上述反应可以在大约0℃至大约45℃的温度下进行。上述反应可以进行大约1小时至大约24小时的时间。
式V化合物可以通过式IV化合物(其中R3优选为烯丙基，而X优选为氯)与式III的化合物在溶剂中反应而制备。
R2-L (III)用于上述反应的适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。优选该溶剂为二氯甲烷。
任选地，上述反应可以在偶合剂存在下进行。适宜的偶合剂包括N，N’-二乙基碳二亚胺、N，N’-二丙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-羰基二噻唑。优选该偶合剂为N，N’-二乙基碳二亚胺。优选上述反应在无任何偶合剂的情况下进行。
任选地，上述反应可以在催化剂存在下进行。适宜的催化剂包括路易斯酸，如三卤化硼或卤化铝。优选上述反应在无催化剂的情况下进行。
上述反应可以在大约-40℃至大约+40℃，优选大约+20℃至大约+40℃的温度下进行。上述反应可以进行大约1小时至大约24小时，优选大约24小时的时间。
可以如以上在路线2的说明中所述制备式IV化合物。
可以用溶剂如有机溶剂结晶或重结晶本发明的化合物。在这些情况下可以形成溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物、包括水合物以及含有可变数量的可以由处理过程如冻干产生的水的化合物。
式(I)的化合物用于制备3-环醚取代的头孢菌素，即活性化合物。该活性化合物具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。用于测定活性的方法和用于活性化合物配制和给药的方法公开2000年2月1日公布的美国专利6,020,329中。在上述专利中还描述了治疗方法。
以下实施例例示了本发明化合物的制备。熔点未校正。NMR数据以份每百万(ppm)报道，并与来自样品溶剂(氘氯仿，除非另外指出)氘固定信号比较。不经进一步纯化使用商购的试剂。室温或周围温度指20℃-25℃。为方便起见并使产率最大化，所有的非水反应在氮气氛下进行。减压浓缩意指使用旋转蒸发器。TLC代表薄层液相色谱法。HPLC代表高压液相色谱法。GC代表气相色谱法。
实施例17-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基)-3-(四氢呋喃-2-基)-8-氧-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠 方法A从7-氨基-8-氧-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-甲酸开始将7-氨基-8-氧-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-甲酸(20g，75mmol)、水(300ml)、丙酮(400ml)与(Z)-2-氨基-α-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑乙酸酐和O，O-二乙基氢硫代磷酸酯(27g，1.06当量)的混合物合并形成浆。使用氢氧化钠水溶液将此浆的pH调节至7-7.5。在实现完全溶解以后，将反应混合物搅拌3小时。加入丙酮(3200mL)沉淀产物。将所得的浆造粒，过滤并真空干燥得到标题化合物(29.0g，80％)。
方法B从烯丙基-7-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基)-3-四氢呋喃-2-基)-8-氧-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，苯亚磺酸(benzene sulphinic acid)盐开始在氮气氛下将二氯甲烷(4.50升)装入10升玻璃烧瓶，然后装入四(三苯基膦)钯(9.0g，7.8mmoles)。加入三苯基膦(1.0g，3.8mmoles)并搅拌至溶液。装入烯丙基-7-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基)-3-四氢呋喃-2-基)-8-氧-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，苯亚磺酸盐(225.0g，354mmoles)并加热至27-30℃。通过HPLC监测反应，并根据需要进一步加入催化剂。反应完成时，将所得的产物过滤并用二氯甲烷(总共700ml)洗涤两次。然后将黄至黄褐色产物风干至实现恒重，然后将其储存在冰箱中。产率范围为49-110.1％。
实施例27-氨基-8-氧-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-甲酸 将7-氨基-8-氧-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄基酯(20g，54mmol)、水(30ml)和丙酮(90ml)合并形成浆。用氨水溶液(15％)将此浆的pH调节至7。将在水(40mL)中的亚硫酸氢钠(32g，3.8当量)溶液加到所得的溶液。用氨水溶液(15％)将所得溶液的pH调节到7，同时保持温度在40℃至45℃之间。45℃下搅拌1小时后，再次用盐酸水溶液(15％)将pH调节至3.5。将所得的浆造粒，过滤并干燥得到标题化合物(11.3g，80％)。
制备1(3-苄基-7-氧-4-硫杂-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基乙酸-4-硝基-苄基酯将异丙醇(500mL)、二氯甲烷(1800mL)和(1R)-(4-硝基苯基)甲基酯-α，1-甲基亚乙基)-7-氧-3-(苯基甲基)-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-乙酸(250g)合并，并在-70℃下冷却混合物。使臭氧冒泡通过冷却的反应混合物直至完成臭氧分解。往所得的溶液中加入冰醋酸(625mL)和异丙醇(750mL)的混合物，然后加入异丙醇(100mL)、水(100mL)和硼氢化钠(22g)的混合物。完成还原后，加入偏亚硫酸氢钠水溶液，然后用盐酸(15％)调节pH至1.5-2.5。分层并用氯化钠(1000mL)洗涤有机层两次。真空浓缩有机层，并将所得的浆造粒，过滤并用异丙醇洗涤滤饼。真空干燥产物。
制备2羟基-{2-氧-4-[2-氧-2-(四氢呋喃-2-基)乙基硫基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄基酯合并溴(51g)和甲醇(270mL)，然后30℃滴加在甲醇(30mL)中的1-(四氢-2-呋喃基)-乙酮(30g)溶液。随后加入硫代硫酸钠水溶液，接着加入二氯甲烷(300mL)。分层并用碳酸氢钠水溶液(300ml)将有机层洗涤二次。浓缩所得的有机层，然后加入丙酮(600mL)和对甲苯磺酸(6g)。加热回流2小时后，冷却反应物，并加入(3-苄基-7-氧-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸4-硝基-苄基酯(100g)和额外的对甲苯磺酸(6g)。将所得溶液搅拌2小时，然后用吡啶调节pH为3-4。浓缩反应物，然后加入水(180mL)、二氯甲烷(600mL)和盐酸(9mL，15％)以调节pH为1-2。分层并用甲醇(600mL)置换二氯甲烷。加入异丙醇(300mL)使沉淀完全，并将所得的浆造粒，过滤并用异丙醇洗涤滤饼。真空干燥产物。
制备37-氨基-8-氧-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄基酯-20℃下将亚硫酰氯(45ml，0.615mol)滴加到在二氯甲烷(4升)中的羟基-{2-氧-4-[2-氧-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基呋喃基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄基酯(202g，0.362mol)和2，6-二甲基吡啶(58ml，0.500mol)的溶液。搅拌1小时后，用饱和氯化钠(1升)将溶液洗涤二次并浓缩。往浓缩的溶液中加入在四氢呋喃中的三甲基膦溶液(110ml，3M，330mmol)，将溶液搅拌1小时，用稀释的碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。回流搅拌16小时后，用水和饱和氯化钠洗涤溶液。将溶液浓缩并冷却至-40℃，然后滴加五氯化磷(104g，0.5mol)。加入在二氯甲烷(60ml)中的α-甲基吡啶(92ml)溶液，同时保持温度在-40℃和30℃之间。将混合物搅拌1小时，然后加入异丙醇(660ml)。将反应混合物加热至22℃，造粒，过滤并干燥得到标题化合物(250g，45％)。
实施例3烯丙基-7-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基)-3-四氢呋喃-2-基)-8-氧-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，苯亚磺酸盐 制备1烯丙基-7-苯基乙酰氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-8-氧-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸酯将甲苯(47升)和烯丙基-2-三正甲基亚膦基(methyl phosphororanylidene)-2-(3-苯基乙酰氨基-4-(四氢呋喃-2-基羰基-甲硫基)氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯(1990g)加到100升玻璃容器中。用氮吹扫此溶液，并使用回流。收集任何存在的水，并将溶液回流20小时。取样进行TLC/HPLC分析以后，将溶液冷却至周围温度。然后使溶液流过硅胶60(4.5kg)，并用额外的甲苯(33升)进一步洗脱硅胶。然后在真空和60℃的最高温度下汽提甲醇。然后加入乙酸乙酯，接着在60℃的最高温度下汽提。将叔丁基甲基醚(2.5升)加到半固体油中，并将溶液搅拌过夜。滤出结晶产物并进一步用叔丁基甲基醚(0.3升)洗涤。将母液浓缩并再次进行硅胶色谱处理(溶于5升甲苯，加到硅胶，用15升甲苯洗脱)，并以相同的方式结晶得到第二收集物。分离产物，为一种白色结晶固体。产率范围为70％-80％。
制备2烯丙基-2-三正甲基亚膦基(methylphosphororanylidene)-2-(3-苯基乙酰氨基-4-(四氢呋喃-2-基羰基-甲硫基)氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯用额外的四氢呋喃(四氢呋喃总共为12升)将得自实施例3制备1的在四氢呋喃中的烯丙基-2-羟基-2-(3-苯基乙酰氨基-4-(四氢呋喃-2-基羰基-甲硫基)氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯溶液进一步稀释。在氮气氛下将此溶液冷却至-20℃，并加入2，6-二甲基吡啶(654.0g，6.09moles)，然后在-20℃的最高温度下滴加亚硫酰氯(724.0g，6.09moles)。搅拌30分钟，然后将溶液加热至-10℃并取样用于TLC。TLC表明原料完全转化为烯丙基-2-氯-3-(3-苯基乙酰氨基-4-(四氢呋喃-2-基羰基-甲硫基)氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯。然后滤出沉淀的产物，并进一步用四氢呋喃洗涤。然后在30℃的最高温度下真空浓缩四氢呋喃溶液，将其再溶于新鲜的四氢呋喃(6升)，并冷却回至-10℃。周围温度下搅拌过夜后，完成溶液取样，用乙酸乙酯(35升)稀释，并用5％碳酸氢钠(20升)和20％饱和氯化钠(20升)洗涤。然后在40℃的最高温度下真空汽提乙酸乙酯以得到稠黑的油。产率范围为88％-90％。
制备3烯丙基-2-羟基-2-(3-苯基乙酰氨基-4-(四氢呋喃-2-基羰基-甲硫基)氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯将二氯甲烷(10.0升)、四氢呋喃(1.0升)和烯丙基-2-羟基-2-(3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮)乙酸酯(2016g，6.05moles)加到20升烧瓶。往此溶液加入45％对甲苯磺酸水溶液(500.0g)。搅拌3小时后，对溶液取样完成TLC。然后将溶液转入50升玻璃分离容器，加入二氯甲烷(5升)，然后加入水(2升)。随后用水(4升)洗涤分离的有机层。然后用硫酸钠干燥二氯甲烷相以得到一种在二氯甲烷中的烯丙基-2-羟基-2-(3-苯基乙酰氨基-4-巯基-氮杂环丁烷-酮-1-基)乙酸酯的无水溶液，然后立即使用。往以上溶液中加入86％的在二氯甲烷(6.3moles)中的2-溴乙酰基四氢呋喃的溶液。在30℃的最高温度下汽提所得的溶液至其体积的50％。在10℃的最高温度下加入吡啶(503.1g，6.36moles)。将溶液搅拌过夜，用二氯甲烷(10升)稀释，用水(总共10升)洗洗两次，然后用饱和氯化钠(10％，10升)洗涤一次。用硫酸钠干燥，然后在40℃的最高温度下将溶液真空浓缩以确保无水。将溶液再次溶于四氢呋喃(5升)以用于下一步骤。如果需要储存的，储存四氢呋喃溶液并在用前干燥。
制备42-溴乙酰基四氢呋喃往20升玻璃容器中加入二氯甲烷(10.0升)，然后加入乙酰基四氢呋喃(838.0g，7.34moles)。随后将溶液冷却回至-10℃并加入三乙基胺(854.0g，8.44moles)。用氮吹扫容器，并在-8℃的最高温度下滴加三甲基硅烷三氟甲基磺酸酯(1713.0g，7.71moles)。一般在45分钟内完成加入。搅拌15分钟后，移出样品进行TLC和GC分析，它们表明反应完全。-5℃的最高温度下在大约45分钟的时间内将N-溴代琥珀酰亚胺(1340g，7.53moles)分6部分加到此溶液。搅拌30分钟后，将溶液取样用于GC和TLC分析，它们表明反应完成。然后将溶液转移至50升分离容器，并小心加入5％碳酸氢钠(5升)。将溶液搅拌并分离。弃去上层水相，并用水洗涤二氯甲烷相，用硫酸钠干燥，过滤并在冰箱中储存，然后用于下一步。
制备5烯丙基-2-羟基-2-(3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮)乙酸酯往50升玻璃容器中加入二氯甲烷(20.6升)，然后加入3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(1700g，7.79moles)。往此悬浮液中加入烯丙基乙醛酸酯一水合物(1285g，9.74moles)，然后加入足量的三乙基胺(大约175g)以使溶液的pH变为7.5-7.9。搅拌1小时后，将溶液取样用于TLC/HPLC分析。分析完成时，用0.1M盐酸(2.75升)终止溶液反应至pH为4.50-5.00。弃去上层水相，并用水(8升)和饱和氯化钠(8升)洗涤二氯甲烷相。用硫酸钠干燥溶液，并浓缩至一稠油。将此油分散于己烷(5升)，过滤并在叔丁基甲基醚(5升)中再浆化，然后过滤，并进一步用叔丁基甲基醚洗涤。空气干燥得到一种米色结晶产物。产率范围为72-99％。
虽然参照本发明的某些具体实施方案描述和例示了本发明，但本领域技术人员将认识到可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对方法和方案进行多种修改、改变、修正、取代、缺失或添加。因此，本发明意在由以下权利要求的范围来定义，且这些权利要求应解释为合理地宽泛。
权利要求
1.一种式I的3-环醚取代的头孢菌素或其药学上可接受的盐的制备方法， 其中基团CO2R1为羧酸或羧酸盐；和R2具有下式 其中A1选自C6-10芳基、C1-10杂芳基和C1-10杂环基；A2选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-5烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)和三(C6-10芳基)(C1-6烷基)；所述方法包括使式II的化合物 与式III的化合物在溶剂、碱、任选的偶合剂和任选的催化剂存在下反应R2L III；其中R2如以上定义；和L选自羟基、卤素、叠氮基、单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-20芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C1-6烷基)硫代磷酸酯、(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、(C1-6烷基)-(CO)-S-、氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基和N-氧-琥珀酰亚胺基。
2.根据权利要求1的方法，所述方法还包括通过式IV化合物 其中R3为对硝基苄基或烯丙基，而X为卤素，与适宜的脱保护剂在溶剂存在下反应而制备该式II的化合物的步骤。
3.一种式I的3-环醚取代的头孢菌素或其药学上可接受的盐的方法的制备方法 其中基团CO2R1为羧酸或羧酸盐；和R2具有下式 其中A1选自C6-10芳基、C1-10杂芳基和C1-10杂环基；A2选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)和三(C6-10芳基)(C1-6烷基)；所述方法包括使式V的化合物与适宜的脱保护剂在溶剂存在下反应 其中R2如以上定义，而R3为对硝基苄基或烯丙基。
4.根据权利要求3的方法，所述方法还包括通过式IV的化合物 其中R3为对硝基苄基或烯丙基，而X为卤素；与式III的化合物R2L III；其中R2具有下式 其中A1选自C6-10芳基、C1-10杂芳基和C1-10杂环基；A2选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)和三(C6-10芳基)(C1-6烷基)；和L选自羟基、卤素、叠氮基、单(C1-6烷基)碳酸酯、(C1-6烷基)羧酸酯、(C6-10芳基)羧酸酯、单(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C6-10芳基)(C1-6烷基)羧酸酯、二(C1-6烷基)硫代磷酸酯、(C1-6烷基)磺酰基、单(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、二(C1-6烷基)(C6-10芳基)磺酰基、(C1-6烷基)-(CO)-S-、氰基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3-苯并噻唑基氧基、8-喹啉基氧基和N-氧-琥珀酰亚胺基，在溶剂存在下反应制备该式V的化合物。
5.根据权利要求1的方法，其中该R2的A1部分为氨基噻唑基，其中该氨基噻唑基的氨基部分任选被保护；该R2的A2部分为C1-6烷基；该式III化合物具有式IIIa 其中L选自卤素、甲磺酰基、二乙基硫代磷酸酯和3-苯并噻唑基氧基。
6.根据权利要求1的方法，其中该溶剂为水、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的混合物，所述碱为二异丙基乙胺或氢氧化钠。
7.根据权利要求1的方法，其中该方法是在催化剂和偶合剂存在下进行的，其中该催化剂为选自三卤化硼和卤化铝的路易斯酸催化剂；且其中该偶合剂选自N，N’-二乙基碳二亚胺、N，N’-二丙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑和N，N’-羰基二噻唑。
8.根据权利要求2的方法，其中该X为氯。
9.根据权利要求2的方法，其中该R3为对硝基苄基，该适宜的脱保护剂为连二亚硫酸钠或催化氢化剂，而该溶剂为丙酮、水、四氢呋喃或它们的混合物。
10.根据权利要求3的方法，其中该R3为烯丙基，而该适宜的脱保护剂为四-三苯基膦钯(O)。
11.根据权利要求4的方法，其中该溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。
12.式II的化合物
13.根据权利要求12的化合物，其中该式II化合物的对映体或非对映体纯度为96％-100％。
14.式V的化合物 其中R2为酰基，而R3为对硝基苄基或烯丙基。
15.根据权利要求14的化合物，其中该式V化合物的对映体或非对映体纯度为96％-100％。
全文摘要
本发明涉及一种从式(II)两性离子化合物或式(V)化合物制备式(I)的3－环醚取代的头孢菌素的新方法其中基团CO
文档编号C07D501/14GK1478093SQ01819962
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年12月4日
发明者J·C·库尔博格, A·康纳德利, G·弗格利亚托, M·齐诺尼, J C 库尔博格, 傻吕, 的, 窭 峭 申请人:辉瑞产品公司