专利名称：头孢菌素衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及特别适合于口服的新型头孢菌素衍生物，以及它们的制备方法和含有这类化合物的药物制剂。
虽然人们已研制了许多临床上适用的具有宽广抗菌谱的头孢菌素，但其中大部分只适合于肠胃外给药，因为口服后，即使被吸收的话也是很不充分的。但是在很多情况下最好是给病人口服高活性的抗菌素。
迄今为止已知的头孢菌素抗菌素并不能满足对该种药物所提出的全部要求，特别是不能满足这样的要求，即对革兰氏阳性细菌(尤其是葡萄球菌)和革兰氏阴性病原体要具有高抗菌活性，同时要能被胃肠道很好地吸收。
有时，胃肠道吸收头孢菌素的作用可通过4-羧基的酯化而加强。由于头孢菌素酯自身一般没有抗菌活性，因此酯组分的选择必须使酯能在吸收后被内生酶(例如酯酶)迅速而完全地分解复原成具有游离羧基的头孢菌素。
肠吸收头孢菌素的程度无疑取决于头孢菌素的化学结构，尤其是酯部分的化学结构。在头孢菌素的基本骨架上或在酯部分中即使有很小的结构变化也能影响吸收。适宜的组分完全是通过实验而发现的。
因此，例如将其酸性取代基引入氨基噻唑基-头孢菌素的7β-侧链中，例如在cefixime中，便产生能被肠道吸收的化合物，而具有中性侧链的化合物，例如在呋肟头孢菌素中，只有其原药物(prodrug)酯的形式才能被肠道吸收。因此剂量/效果的比值常常是非线性的，并且所获得治疗血清量也不是令人满意的。欧洲专利29，557，34，536，49，119和134，420提到了由氨基噻唑基-头孢菌素系列得到的其它酯。
通过对各种动物进行系统的活体内研究，我们现已发现，只有很少一部分能够用于口服的头孢-3-烯-4-羧酸酯具有足够的稳定性，并且由于脂溶性和水溶性平衡的结果而能被迅速吸收，并在胃肠道中产生显著的治疗效果。
因此，本发明涉及通式I的头孢烯羧酸酯，和其生理上能耐受的酸加成盐，
其中R1和R2表示C1-C6烷基且HO基在顺位。
R1和R2最好是R1＝C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或仲丁基，最好是甲基或乙基，尤其是乙基。
R2＝C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或仲丁基，最好是甲基或乙基，尤其是乙基。
可能的生理上能耐受的酸加成盐是指已知的用于头孢菌素抗菌素的那些盐，例如氢氯化物，硫酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐或甲酸盐。这些盐可以用已知的方法即将所有组分溶于含水溶剂或有机溶剂或适宜的溶剂混合物中来制备。
通式I的化合物在酯部分中具有一个手性中心。如果使用通式III的外消旋化合物，则通式I的头孢烯羧酸酯是两种非对映体的混合物，并可用已知方法分离成两种单一的组分。
本发明还涉及通絀的头孢烯羧酸酯的制备方法及其生理上可耐受的酸加成盐，
式中R1和R2表示C1-C6烷基，且HO基是在顺位。该方法包括(a)用通入II的化合物
(式中R3表示氨基保护基，R4表示易于分离的基，A表示阳离子)与通式III的化合物
(式中R1和R2的定义同上，且X表示离去基)反应，得到通式IV的酯
并用已知的方法除去R3和R4基，或(b)用通式V的化合物
(式中R3和R4的定义同上，Y表示活性基)与通式VI的化合物
(式中R1和R2的定义同上)反应，或与该化合物的盐反应，得到通式IV的化合物，并用已知的方法分离R和R，或(c)用通式VII的化合物
(其中Z表示卤，R1和R2的定义同上)与硫脲反应，得到通式I的化合物，而且如果需要的话可以将所得的化合物转化成生理上可耐受的酸加成盐。
在通式II、IV和V中，R3表示一个在肽和头孢菌素化学中已知的氨基保护基，最好是甲酰、氯乙酰、溴乙酰、三氯乙酰、苄氧基羰酰、叔丁氧基羰酰、三苯甲基或甲氧基三苯甲基；R4表示一个易于分离的基团，最好是二苯甲基、三苯甲基、四氢呋喃基或1-甲氧基-1-甲基乙基。R3最好是三苯甲基或1-甲氧基-甲基乙基。
在通式III中，X表示一个离去基，这种基通常都知道是用于在酯化反应的，例如，氯、溴、碘、苯磺酰氧、对一甲苯磺酰氧或甲基磺酰氧，最好是氯、溴或碘，尤其是碘。
作为通式II中的阳离子A的基础的碱，可以提到的例子有碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和容易取代的烷基化的胺碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙胺、乙基二异丙胺，N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、甲基吡啶或2，6-二甲基吡啶。最适合的碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，三乙胺、N，N-二甲基苯胺、DBN或DBU。
游离羧酸与这些碱进行反应得到通式(II)的盐，式中A表示阳离子，例如，钠或钾，但也可以是镁或钙，或任意取代烷基化的铵离子，例如铵、三甲铵、二氮杂双环
壬铵或二氮杂双环
十一碳铵，最好A 是钠、钾、三乙铵、N，N-二甲基苯铵和DBN以及DBU离子。
在通式VII的化合物中，Z表示卤原子，最好是溴或氯。
通式II的化合物与通式III的化合物的反应可以在有机溶剂中在约-20～+50℃，最好在约0℃至室温的条件下进行。可使用的溶剂的例子有酮(例如丙酮或丁酮)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜(DMSO)。最好使用DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮和DMSO，尤其是DMF。
从所得的通式IV的化合物中分离R4和R5基可以用肽和头孢菌素化学中已知的方法进行，例如用三氟乙酸、稀盐酸或最好用甲酸，并添加少量的水来进行分离。
如果化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应，则Y代表使羧基活化的基，例如已知用于肽和头孢菌素化学的相应反应中的基，例如卤化物(最好是氯化物)，或是活性酯基团，例如1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺或混合的酐，例如苯磺酸或甲苯磺酸。羧基也可用文献中的已知方法通过添加缩合剂，例如碳化二亚胺而活化。
通式VI的化合物可直接使用或用其盐，例如甲苯磺酰盐、氢氯化物或氢碘化物，使用结晶盐有利于提高产物的纯度。
化学式V的化合物与化学式VI的化合物之间的反应可在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或水，或这些溶剂混合物)中进行。
酰化反应最好在约-50℃至约+50℃，特别是在约-40℃至+30℃的温度范围内进行，如果需要可以添加碱，例如三乙胺或吡啶。碱的作用是缩合时释放出来的酸性组分结合。
通式VII的化合物与硫脲的环化反应可以用本技术领域中熟知的方法来完成，例如欧洲专利134,420中所叙述的方法。该反应可以在约0～30℃，最好在约5℃下，在有机溶剂中，最好是非质子传递极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮中平稳地进行。
制备通式III的带有活化的羧基的初始化合物可采用文献中已知的方法或相似方法，该方法在chemische Ber.44第3211页有叙述，而通式II的初始化合物的制备参见欧洲专利34,536。
制备具有活化的羧基的通式V的初始化合物可采用文献中已知的方法，并且用与制备通式IV的酯的相同方法进行酯化以制得通式VI的化合物。
通式VII的化合物可用本技术领域中熟知的方法制备。例如(参见欧洲专利134,420)，用双烯酮与溴反应然后将得到的中间体与通式VI的化合物反应，得到用下面的化学式表示的产物母体
然后通过亚硝化作用将其转化成通式VII的化合物(参看欧洲专利134,420)。
通式I的头孢-3-烯-4-羧酸酯具有许多使其能用作口服用头孢菌素抗菌素的物理化学和生物性能。它们是稳定的无色化合物，易溶于常用的有机溶剂中，该化合物在肠中被吸收，且由肠吸收后迅速分离成化学式为
的具有抗菌活性的头孢菌素衍生物。因此，特别适宜于治疗细菌感染疾病，例如，呼吸道或泌尿生殖系统的感染。
本发明的化合物，可制成常规的药物制剂形式口服，例如胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆或悬浮液。服用的剂量取决于年龄、症状和病人的体重并取决于治疗的持续时间。然而，一般每日剂量约在0.2克～5克之间，最好约在0.5克至3克之间。化合物最好以均分剂量的形式服用，例如每日2～4次，每次剂量含有50～1000毫克的活性化合物。
口服制剂可含有常用的赋形剂和/或稀释剂。例如粘合剂，如明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素；稀释剂，例如乳糖、糖、淀粉、磷酸钙或聚乙二醇；润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁，而对于液态制剂有水溶液或油状悬浮液，糖浆或类似的已知制剂形式，最适宜的为胶囊剂或片剂。
下列实施例可以对本发明作进一步说明，而不是限制本发明。在实施例中，与文献一致，符号“Z”同样表示“顺”位。
A.制备起始物质制备例1氯甲氧基乙酸甲酯。
将13.4克(100克摩尔)二甲氧乙酸甲酯倒入21克五氯化磷(100毫摩尔)中，并搅拌该混合物。4小时后，随着慢慢加热，五氯化磷全部溶解。然后将溶液缓慢加热至140℃并保持此温度一小时。然后将剩余物进行真空分馏。
沸点(22)75～77℃；产量9.5克。
制备例2氯乙氧基乙酸乙酯将18克(100毫摩尔)二乙氧基乙酸乙酯倒入21克五氯化磷(100毫摩尔)中，并搅拌该混合物。4小时后，随着加热，五氯化磷全部溶解。然后将溶液逐渐加热到140℃并保持此温度直到气体(氯乙烷)释出结束。然后将其剩余物进行真空分馏。
沸点(12)80～81℃；产量11.5克。
制备例3氯正丙氧基乙酸丙酯步骤1
二正丙氧基乙酸正丙酯将52.5克(0.57摩尔)二羟乙酸与338克(1.78摩尔)已加有1.7克对甲苯磺酸的原甲酸三正丙酯组成的溶液在回流下加热30分钟，然后将197克正丙醇和甲酸正丙酯的混合物蒸馏出。剩余物用蒸馏柱蒸馏。
产量76克(61％)(沸点21＝126～128℃)。
步骤2氯正丙氧基乙酸正丙酯将76克(0.35摩尔)二正丙氧基乙酸正丙酯滴72.5克(0.35摩尔)五氯化磷中，并将混合物缓慢加热到60℃，得到一种溶液。在回流下加热30分钟后，使溶液进行真空分馏。
产量59.4克(88％)(沸点23＝115～117℃)C8H15ClO3(194.7)计算值C49.35 H7.8 Cl18.25实测值C49.6 H7.9 Cl17.8制备例4氯正丁氧基乙酸正丁酯步骤1氯正丁氧基乙酸正丁酯将61克(0.66摩尔)二羟乙酸溶于480克(1.07摩尔)原甲酸三正丁酯，添加2克对甲苯磺酸并在回流下加热该混合物30分钟，随后分馏得到所需要的标题化合物。
产量70.3克(41％)(沸点0.09＝90～92℃)
步骤2氯正丁氧基乙酸正丁酯将70.3克(0.27摩尔)二正丁氧基乙酸正丁酯滴加到56.1克(0.27摩尔)五氯化磷中，在搅拌下缓慢加热该混合物。在回流下加热30分钟后，将混合物进行真空分馏。从而获得所需的标题化合物。
产量46.2 77％)(沸点24＝145～147℃)C10H19Cl3O(222.7)计算值C53.9 H8.6 Cl15.95实测值C54.2 H8.7 Cl15.3制备例57-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸步骤12-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基肟基-乙酰氯将46.5克(60毫摩尔)2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基肟基乙酸三乙基铵溶于400毫升无水二氯甲烷中，并将该溶液冷却到-70℃，然后滴加将12.3克(60毫摩尔)五氯化磷溶于200毫升无水二氯甲烷中所得的溶液，使温度不超过-60℃。此后在此温度下继续搅拌混合物一小时，然后立即在真空中浓缩溶液。分几批添加100毫升二氯甲烷开将个混合物在旋转式汽化器上再汽化两次。从而获得无需进一步纯化便可用于步骤2的标题化合物。
步骤27-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)三苯甲基-肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸将18克7-氨基-3-甲氧基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸溶于400毫升丙酮/水(1∶1)溶液中，再向所得的溶液中添加5.6克(66毫摩尔)碳酸氢钠和18毫升(132毫摩尔)三乙胺。并冷却至0℃。然后将由步骤1产物溶于50毫升二氯甲烷和400毫升丙酮中而得的溶液滴入。在0℃下搅拌该混合物2小时后，用1N盐酸将其PH值调到4，并用两倍量的乙酸乙酯萃取。分离相层，有机溶液用5％浓度的硫酸氢钾溶液萃取。萃取液用硫酸镁干燥后，进行浓缩，剩余物溶于150毫升二氯甲烷中，在剧烈搅拌下加1.8升二异丙醚。空吸过滤后，获得45.7克(85％)标题化合物。
B.实施例实施例1甲氧基-甲氧羰基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)--肟基乙酰氨基]-3-[甲氧基-甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯将460毫克(3.3毫摩尔)碳酸钾添加到由6克(6.7毫摩尔)7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸溶于150毫升无水二甲基甲酰胺而得的溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后将该混合物冷却到0℃，并添加1克(7.5毫摩尔)氯-甲氧基乙酸甲酯，并接着搅拌该混合物3小时。然后将溶剂在真空中汽提掉，剩余物分布在乙酸乙酯和水中，有机相用硫酸镁干燥，获得7克的粗产物，用快速色谱法(flash chromatography)(SiO；甲苯/乙酸乙酯4+1)提纯，获得3.1克两种非对映体的混合物。
将3克非对映体混合物溶于50毫升甲酸中，并添加10毫升水。1小时后，用空吸过滤法过滤掉已沉淀的三苯基甲醇，浓缩滤液，将剩余物溶解于甲苯中并再次汽提出溶剂。然后在搅拌下用二异丙醚萃取产物。
产量1.15克作为两种非对映体混合物物的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d)δ＝3.23(3H，S，OCH3)，3.57(2H，m，SCH2)，3.52和3.55(3H，2×s，CHOCH3)，4.18和4.22(2H，2×s，CH2OCH3)，5.23(1H，dd，6-H)，5.85(1H，m，7-H)，6.05和6.13(1H，2×s，CH-OCH3)，6.65(1H，s，噻唑-H)，7.1(2H，宽峰s，NH2)，9.45(1H，d，NH)，11.3(1H，S，肟-H)。
实施例2乙氧基-乙氧羰基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)--肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基-甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯将536毫克(3.9毫摩尔)碳酸钾添加到溶有6克(6.7毫摩尔)7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的150毫升无水二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后将其冷却到0℃，并添加1.3克(8毫摩尔)氯乙氧基乙酸乙酯，接着将该混合物搅拌4小时。在真空中汽提出溶剂后，剩余物分布于乙酸乙酯和水中，有机相用硫酸镁干燥。获得8.2克粗产物并用快速色谱法(SiO2；甲苯/乙酸乙酯4+1)提纯。将这样获得的3.75克非对映体混合物溶于56毫升甲酸中，并添加14毫升水。45分钟后，将很快沉淀的三苯基甲醇用空吸过滤法滤出，浓缩滤液，并将剩余物溶于甲苯中，并再次汽提出溶剂。
产量1.4克作为两种非对映体混合物的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.12-1.28(6H，m，2×CH6)，3.23(3H，S，OCH3)，3.47(2H，m，SCH2)，3.65～3.92(2H，m，CO2CH2CH3)，4.2(4H，m，CH2CH3和OCH2CH3)，5.23(1H，dd，6-H)，5.85(1H，m，7-H)，6.03和6.17(1H，S，CH-OEt)，6.65(1H，s，噻唑-H)，7.1(2H，宽峰S，NH)，9.47(1H，d，NH2)，11.3(1H，S，肟-H)。
实施例3丙氧基-丙氧羰基-甲基-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸将920毫克(6.6毫摩尔)碳酸钾添加到溶有12克(13.4毫摩尔)7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的300毫升无水二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后将其冷却到0℃，并添加3.1克(16毫摩尔)氯正丙氧基乙酸正丙酯，然后将该混合物搅拌3小时。溶剂在真空中汽提掉后，剩余物分布在乙酸乙酯和水中，有机相用硫酸镁干燥。从而获得14.8克粗产物，用快速色谱法(SiO2；甲苯/乙酸乙酯4+1)提纯后得到5.6克作为非对映体混合物的酯。重新进行色谱法(甲苯/乙酸乙酯3+1)提纯得到3.8克两种非对映体的混合物。将产物溶于50毫升甲酸中，并添加12.5毫升水，然后在室温下搅拌该混合物1小时。此后用空吸过滤掉生成的三苯基甲醇，将剩余物溶于甲苯中，再次蒸掉溶剂，用二异丙醚搅拌剩余物。获得1.5克所需的标题化合物，它是两种非对映体的混合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(6H，t，2×CH3)，1.6(4H，m，OCH2CH3)，3.22(3H，S，OCH3)，3.48～3.82(4H，m，CO2CH2-和SCH2)，4.15(4H，m，CH2OCH3和CHOCH2-)，5.25(1H，d，6-H)，5.85(1H，dd，7-H)，6.05(1H，S，CH-Oprop.)，6.65(1H，s，噻唑-H)，7.1(2H，宽峰S，NH2)，9.45(1H，d，NH)，11.25(1H，宽峰S，肟-H)。
实施例4丁氧基-丁氧羰基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)--肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯将460毫克(3.3毫摩尔)碳酸钾添加到溶有6克(6.7毫摩尔)7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟乙酰氨基-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的150毫升无水二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物1小时。此后，混合物在冰浴中冷却，并添加1.8克(8毫摩尔)氯-正丁氧基乙酸正丁酯。在90℃下保持3.5小时后，在真空中汽提掉溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤混合物。在有机相用硫酸镁干燥并浓缩后，获得10.1克油状剩余物，然后用快速色谱法(SiO2甲苯/乙酸乙酯8+1)分离。获得3.2克非晶形产物，并将其溶于50毫升甲酸中，然后添加12.5毫升水。2小时后，用空吸过滤法过滤混合物，将滤液浓缩，将剩余物两次溶于甲苯中并再次蒸馏。剩余物用二异丙醚研制并用空吸过滤法滤掉。获得1.3克作为非晶形粉末和两种非对映体混合物的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝0.9(6H，m，2×CH3)，1.32(4H，m，CH2CH3)，1.55(4H，m，CH2-CH2-CH3)，3.2(3H，S，OCH3)，3.45～3.85(4H，m，SCH和CO2CH3-)，4.17(4H，m，CH2OCH2和CH-O-CH2-)，5.25(1H，dd，6-H)，5.75(1H，m，7-H)，6.03和6.15(1H，2×S，CH-OCH2)，6.15(1H，S，噻唑-H)，7.1(2H，宽峰S，NH2)，9.55(1H，d，NH)，11.25(1H，宽峰S，肟-H)。
实施例5甲氧基-甲氧羰基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)--肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯母体2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(1-甲基-1-甲氧基)-乙氧基-亚氨基-乙酸-对-甲苯磺酸酐将2.1克(11毫摩尔)对甲苯磺酰氯添加到由6克(10毫摩尔)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(1-甲基-1-甲氧基)-乙氧基亚氨基-乙酸三乙铵与30毫升丙酮生成的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。然后添加40毫升乙醚，并使该混合物冷却到-10℃，接着空吸过滤。产物用醚(每次20毫升)再漂洗3次并干燥。获得10克由标题化合物和三乙胺氢氯化物组成的产物。
步骤1甲氧基-甲氧羰基-甲基7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)--2-(Z)-(1-甲基-1-甲氧基)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯将0.73克(3毫摩尔)7-氨基-3-甲氧基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸悬浮于30毫升二氯甲烷中，并在0℃下添加0.37毫升(2.4毫摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。然后将得到的溶液进一步搅拌30分钟，滴加0.4克(3毫摩尔)氯甲氧基乙酸甲酯(制备例1)，并将该混合物在此温度下搅拌30分钟。此后，添加母体中获得的2.8克(3毫摩尔)混合酐并使该溶液在0℃保持30分钟。
反应结束后，在真空中汽提掉溶剂，用色谱法(SiO；甲苯/乙酸乙酯＝1+1)分离剩余物，获得作为两种非对映体混合物的1.6克(64％)所需化合物。
红外(KBr)3060和3020(w，芳族的)，1790(S，β-内酰胺)，1745(S，酯-羰基)，1590(S，芳族的)，700(S，芳族的)cm。
步骤2甲氧基-甲酯基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯将1.5克(1.8毫摩尔)步骤1中获得的化合物溶于25毫升甲酸中，然后添加5毫升水。在0℃保持1小时后，将形成的三苯基甲醇空吸过滤掉，将滤液在真空中浓缩。将剩余物溶于100毫升甲苯中并再次在真空中汽提掉溶剂。剩余物用二异丙醚研制，从而获得作为两种非对映体混合物的700毫克(77％)所需标题化合物，该化合物的性质与根据实施例1制备的产物性质完全相同。
权利要求
1.一种通式I的头孢烯羧酸酯或其生理上可耐受的酸甲成盐，
其中R1和R2表示C1-C6烷基且HO基在顺位。
2.一种按权利要求1所述的通式I头孢烯羧酸酯，其中R1和R2表示C1-C4烷基。
3.甲氧基-甲酯基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)--肟基-乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。
4.乙氧基-乙酯基-甲基7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)肟基-乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。
5.一种制备通式I的头孢烯羧酸酯或其生理上可耐受的酸加成盐的方法
其中R1和R2表示C1-C6烷基且HO基在顺位，该方法包括通式II的化合物
(其中R3表示氨基保护基，R4表示易于分离的基，A表示阳离子)与通式III的化合物
(其中R1和R2的定义同上，X表示离去基)反应，得到通式IV的酯
并用本技术领域熟知的方法除去R3和R4基，或用通式V的化合物
(其中R3和R4的定义同上，Y表示活性基)与通式VI的化合物
(其中R1和R2的定义同上)反应，或与该化合物的盐反应，得到通式IV的化合物，然后用本技术领域周知的方法分离R3和R4基，或用通式VII的化合物
(其中Z表示卤素，且R1和R2的定义同上)与硫脲反应得到化学式I的化合物，而且如果需要的话，可将得到的化合物转化成生理上可耐首的酸加成盐。
6.一种对细菌感染具有抗菌活性的含有化学式I的头孢烯羧酸酯的药物制剂。
7.一种制备对细菌感染具有抗菌活性的药物制剂的方法，该方法包括添加药物上常用的赋形剂和稀释剂将通式I的头孢烯羧酸酯制成适合于药物使用的形式。
8.应用通式I的头孢烯羧酸酯治疗病菌感染疾病。
全文摘要
本发明涉及上式的头孢烯羧酸酯，以及含有该头孢烯羧酸酯的药物组合物，该组合物对细菌感染是很有效的。本发明还涉及该头孢烯衍生物的制备及其用途。
文档编号C07D501/24GK1036770SQ8910160
公开日1989年11月1日 申请日期1989年3月21日 优先权日1988年3月22日
发明者弗里德海姆·亚当, 沃尔特·德克海默, 格尔德·费希尔, 伯格哈特·门肯, 休伯特·塞利格, 迪特尔·艾特, 诺伯特·克莱尔, 格哈特·塞伯特 申请人:赫彻斯特股份公司